伏美替尼的安全性必定源于其抑制突变EGFR的高度选择性。但高度选择性背后的原因是什么？

伏美替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC的治疗，以及早、中期NSCLC的术后辅助治疗带来哪些优势？

让肺癌成为慢性病，三代EGFR-TKI的长期安全性有多重要？

近日，本平台采访了同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授，就这些问题进行了深入的沟通。

周彩存教授：随着患者生存期的延长，肺癌脑转移的发生率也会比化疗时代更高。约50%的患者在三年内会发生CNS转移。

所以，现在评价一个肺癌靶向药物的疗效，治疗脑转移的有效率是一个很重要的维度，因为这意味着病人的生存也会往前迈进一步。

相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障，入脑更好，但是在临床实践中，治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样，往往需要增加药物的剂量，以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量就和药物的安全性和耐受性有密切的关联。

其实在临床实践中，我们有很多需要增加药物剂量的例子。比如服用奥希替尼80mg的病人出现脑膜转移，我们增加药物剂量到160mg后发现脑膜转移症状是控制住了，但病人受不了，因为皮疹腹泻等毒副反应出来或加重了；也就是说增加药物剂量可以有效控制脑转移或脑膜转移，但是能否增加剂量还要看药物剂量的安全窗有多宽。

周彩存教授：伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及主要代谢产物均有抗肿瘤活性高活性，而且两者的抑瘤作用都具有高度的选择性。

其实，其它三代EGFR-TKI对EGFR突变靶点的选择特异性也很强，但是进入人体后的代谢产物却失去了高度选择性，对EGFR敏感突变和EGFR野生型都能产生抑制作用，这就会导致更多的不良反应。  

周彩存教授：靶向药物用于早中期肺癌患者的辅助治疗，药物的安全性决定最终治疗是成功还是失败。

为什么安全性很重要？主要是因为接受术后辅助治疗病人需要长期坚持服药，如果安全性和耐受性佳，那无疾病复发生存（DFS）就一定会长，而DFS长，OS自然也会长；反之，若无法耐受不良反应，那就无法坚持治疗，DFS自然就会短。所以这一点值得我们重点关注。

对于早期肺癌的术后辅助治疗，除了皮疹、腹泻以外，我们还要关注其它的不是常见的毒副反应，比如肝功能的损害，间质性肺炎，以及消化道不良反应，比如厌食、口腔炎等。假如这些不良事件累积起来会让一个个病人“掉队”的话，疗效自然也就打折扣了。

由广州医科大学附属第一医院何建行院长牵头开展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期注册临床研究（FORWARD）已于今年启动。研究比较伏美替尼与安慰剂辅助治疗3年的疗效和安全性。我想从目前伏美替尼的安全性数据来看，伏美替尼赢的机会还是挺大的。

周彩存教授：三代EGFR-TKI用于早中期患者的术后辅助治疗，我们仍然需要更多高级别的治疗中国人群的循证医学证据。

东西方人群的人种差异以及衍生文化的差异都可能会让药物呈现不同的疗效和安全性。

比如，东西方人群代谢药物过程可能不一样，而且东西方人群人体大小和结构也存在不同。所以，用于西方人的药物剂量不一定适合东方人。另外，东西方人群的饮食文化不同导致饮食结构不同，比如，亚洲人吃蔬菜、水果、鱼比较多，而西方人群以肉食为主。这可能影响到药物的代谢、吸收、疗效，以及这些药物的毒副反应。因此，外国人采用的药物剂量和中国人的剂量可能就不能一样。

这就是为什么我们一定针对中国人群开展临床研究，并且观察药物的安全性，尤其是长期安全性，因为白种人和黄种人也可能呈现完全不同的长期不良反应谱。

因此，针对中国人做的临床研究对指导国内医生的临床实践最具价值。当前，我们已有一代EGFR-TKI用于Ⅱ-ⅢA期肺癌患者术后辅助治疗的中国人群数据结果，但三代EGFR-TKI用于中国人群的术后辅助治疗仍然缺乏高级别循证医学证据。我们希望FORWARD研究能填补这片空白。

9月25日，在即将开幕的第24届CSCO大会期间，周彩存教授将携吉林省肿瘤医院院长程颖教授、中国医学科学院附属肿瘤医院副院长石远凯教授、广州医科大学附属第一医院院长何建行教授、江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记冯继锋教授、以及四川大学华西医院胸部肿瘤科卢铀教授共同主持伏美替尼卫星会。