作者：复旦大学附属中山医院消化内科 吴玲，李锋

肝硬化是各种慢性肝病进展后的病理学阶段，失代偿期常以肝功能减退和门脉高压症为主要临床表现。肝硬化发生的肝脏结构破坏及内脏血流量的增加导致门脉高压症的出现，门脉高压症推动肝硬化病程进展。非选择性β受体阻滞剂可有效降低门脉压力，是近30年来治疗肝硬化门脉高压症的主要方法之一。非选择性β受体阻滞剂已成为临床治疗门脉高压症的一线用药，通过有效降低门静脉压力改善了肝硬化患者预后；然而，非选择性β受体阻滞剂改变血流动力学的作用常对患者的循环功能造成影响，是否应用非选择性β受体阻滞剂及其用法用量需因人而异，非选择性β受体阻滞剂对一些患者并无治疗效果甚至造成病情恶化。为此，肝硬化门脉高压患者需要合理使用非选择性β受体阻滞剂，需要了解患者的病理生理特点，选择合适的降低门脉高压的治疗方案。

一

β受体阻滞剂的分类

非选择性β受体阻滞剂与去甲肾上腺素能神经递质竞争β1、β2受体而拮抗其β型拟肾上腺素作用。心肌细胞富含β1受体，少量β2受体，所以非选择性β受体阻滞剂对心脏的作用主要是通过阻断β1受体而发挥负性肌力及负性频率作用，心排血量减少；血管平滑肌富含β2受体，阻断β1受体可抑制内脏动脉扩张。所以非选择性β受体阻滞剂可改善门脉高压症下的高动力循环状态，并且更有益于存在高动力循环紊乱状态的患者。非选择性β受体阻滞剂通过降低门静脉压力，减少静脉曲张破裂出血以及腹水、肝性脑病等其他肝硬化并发症，同时，非选择性β受体阻滞剂可不依赖于血流动力学应答而改善肠道通透性，减少细菌易位导致的自发性腹膜炎，改善患者预后。

普萘洛尔（心得安）、纳多洛尔是传统的非选择性β受体阻滞剂，两者作用相似，对β1、β2受体亲和力相似。纳多洛尔可增加肾血流量，故存在肾功能不全患者可选用纳多洛尔，并且纳多洛尔相较于普萘洛尔有更长的半衰期，故普萘洛尔常一天两次用药，纳多洛尔可一天一次用药。

卡维地洛为新型的同时具有阻断α1、β1、β2受体作用的药物，并可促进肝脏局部一氧化氮的释放，有独特的降低肝内血管阻力的作用，另外可通过减少氧应激保护细胞，发挥抗纤维化作用，故理论上可以更有效地降低门静脉压力。相较于普萘洛尔，卡维地洛能使更多的患者产生血流动力学应答；但同时阻断α1受体导致的外周血管扩张可引起血压降低，对循环系统的副作用高于传统的非选择性β受体阻滞剂，对于循环功能受损的腹水患者，使用卡维地洛可能会增加全因死亡率。但是，在Cochrane收录的一项系统评价中，卡维地洛虽能更有效地降低门静脉压力，但效果不足以减少出血风险，且相较于传统非选择性β受体阻滞剂，卡维地洛不会增加或减少死亡、出血以及严重并发症的出现。

三者都是治疗门脉高压症的一线药物，长期使用非选择性β受体阻滞剂时应避免突然停药造成的“反跳”现象。

二

非选择性β受体阻滞剂应用的指南推荐

根据BarvenoVI共识

目前非选择性β受体阻滞剂不可以预防食管胃静脉曲张的形成，且非选择性β受体阻滞剂导致的副作用（疲劳、气管收缩）反而会阻碍患者的进一步治疗，所以当患者无静脉曲张时，不必应用非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张的形成；

对于轻度静脉曲张不伴有出血高危指征（红色征、Child-Pugh分级C级），可用非选择性β受体阻滞剂预防出血，伴有出血高危因素的轻度静脉曲张患者应接受非选择性β受体阻滞剂治疗；

中-重度静脉曲张患者应接受非选择性β受体阻滞剂或者内镜下静脉曲张套扎（EBV）治疗以预防首次出血。

对于预防首次出血：普萘洛尔和纳多洛尔均应从最小剂量开始，逐渐增加剂量至心率维持在50~55次/分钟左右，随访时密切关注心率。普萘洛尔从每日40 mg开始，分两次口服，最大剂量为每日320 mg；纳多洛尔从每日40 mg开始，每日一次口服，最大剂量为每日240 mg；卡维地洛从每日6.25 mg开始，每日一次口服，最大剂量为每日12.5 mg。

联合应用非选择性β受体阻滞剂和内镜下静脉曲张套扎是预防静脉曲张再出血的一线治疗方案，可单用非选择性β受体阻滞剂治疗；卡维地洛可用于首次出血的一级预防，但因缺乏卡维地洛与现有标准治疗比较的可信证据，不推荐卡维地洛用于再出血的二级预防。

需要注意的是，β受体还分布于呼吸道，当使用非选择性β受体阻滞剂时，分布于气管的β2受体被阻断，导致支气管收缩，呼吸道阻力增大，会诱发或加重支气管哮喘，故有支气管哮喘病史患者不应应用非选择性β受体阻滞剂治疗。

非选择性β受体阻滞剂通过阻断β1受体而发挥对心脏的负性肌力及负性频率作用，所以患有严重心动过缓以及房室传导阻滞的肝硬化病人使用非选择性β受体阻滞剂会进一步减缓原本过缓的心率，此时应避免使用非选择性β受体阻滞剂。

重度心力衰竭以及急性肺水肿的患者依赖于心脏的泵功能，需强心治疗，而非选择性β受体阻滞剂的负性肌力作用会削弱心脏的泵功能，会造成病情的恶化，故此类患者亦需要避免使用非选择性β受体阻滞剂。

另外，非选择性β受体阻滞剂造成的神经系统症状如抑郁等若对患者的正常生活造成影响，亦需要考虑减量或停药。

作者：吴玲 李锋

内容节选自《非选择性β受体阻滞剂治疗肝硬化门脉高压症患者研究进展》