据报道在发达国家，初诊乳腺癌患者中Ⅳ期者约占10~15%；而在其他一些经济条件较差的地区，其占比将＞50%。根据目前指南，初诊Ⅳ期乳腺癌患者首选系统性全身治疗，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗等。手术治疗对初诊Ⅳ期乳腺癌的作用一直存在争议，目前仍未达成共识。与该问题相关的前瞻性研究主要有：TATA研究、TBCRC 013试验和MF07-01研究。前两项研究均提示：对于晚期乳腺癌患者，在一线化疗有缓解的基础上接受原发肿瘤的局部手术治疗并不能改善总生存（OS）。而在MF07-01研究中，随访40个月时，手术序贯系统治疗组患者的OS期较单纯系统治疗组显著延长，且亚组分析显示：对于孤立骨转移、年龄＜55岁、HR﹢/Her2-的Ⅳ期乳腺癌患者，手术治疗联合系统治疗能延长14个月的生存期。以上研究对于需要接受手术治疗的患者均没有进一步分层，且得出的结论不一，本文将对初诊Ⅳ期乳腺癌手术治疗的策略选择进行探讨。

    晚期乳腺癌很难治愈，初诊Ⅳ期的患者应选择最佳的一线治疗，有效者可以考虑合理的维持治疗。在一线治疗有缓解的基础上联合手术治疗是否能使患者有OS获益目前尚无定论，各项随机对照试验（RCT）研究得出的结论并不统一，笔者认为这可能与各研究中入组患者的基本情况、转移部位、分子分型及手术时机选择等因素不同相关。新辅助治疗后可以使Ⅲ期乳腺癌降期至Ⅱ期、Ⅰ期甚至完全消失，同理Ⅳ期乳腺癌也可在治疗后得到降期。类比Ⅲ期乳腺癌降期后按降期后的情况治疗，Ⅳ期乳腺癌也应如此治疗。因此，本文将进一步对初诊Ⅳ期乳腺癌患者一线治疗后原发灶及转移灶转归情况进行分析并提出假设（见图1），进而推断手术时机的选择。根据原发灶、转移灶之间存在肿瘤异质性的特点，笔者从A、B、C三种情况进行探讨，值得注意的是，治疗后a、b、c、d四种情况随着疾病发展及治疗方案的变化可能发生相互转换，因此只有积极的评估和及时处理才能抓住肿瘤治疗的时间窗。

图1 Ⅳ期乳腺癌初诊一线治疗前后原发灶、转移灶转归情况及分层治疗策略

注：A：原发灶与转移灶含有相同类型的肿瘤组织；B：原发灶中的一部分肿瘤组织发生转移；C：原发灶中的一部分肿瘤组织发生转移，并在转移灶中分化出新的肿瘤成分

原发灶、转移灶皆缓解

       如图1-a的情况，当初诊Ⅳ期乳腺癌患者从一线化疗中获益，达到临床完全缓解（CCR）时，可以对原发灶进行手术治疗以评估是否达到病理完全缓解（PCR）。此时的手术既是诊断性手术，若有肿瘤残留，同时也是治疗性手术。术后评估仍有肿瘤残余的患者，应该继续系统性全身治疗或维持治疗。在由中山大学姚和瑞教授开展的关于转移性乳腺癌的SYSBTC-001研究中发现，一线化疗后维持治疗组较停药观察组能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和OS期。若手术切除标本提示无肿瘤残留，则无须再行辅助治疗。

原发灶残余、转移灶缓解 

       当一线系统性治疗后，转移病灶在影像学上完全缓解而原发灶仍有肿瘤残余时（图1-b），若原发病灶可切除，笔者认为这是一个较好的手术时机。手术可以在减少肿瘤负荷的同时获得残余肿瘤组织的病理结果，制定后续治疗方案。推测出现这种情况的主要原因：由于肿瘤异质性的存在，原发病灶中的部分肿瘤细胞在增殖、分化过程中发生转移；由于转移灶出现的时间较短，尚未分化出耐药成分的肿瘤组织；当系统性治疗药物作用于该种类型的肿瘤组织时，原发病灶中的部分肿瘤组织及转移灶中的肿瘤细胞被抑制，病灶缩小甚至消失。从MF07-01研究结果中可以看出，局部外科手术治疗有降低肿瘤负荷的作用，同时也可能减少耐药肿瘤细胞的数量，进而对后续系统性全身治疗产生积极作用。TBCRC 013试验的结果是阴性的，可能是由于对存在多发转移灶的患者，外科手术切除原发灶并不能改善其预后。因此，提出对于一线治疗后转移灶完全缓解的患者，可以积极的尝试原发灶手术治疗。此时外科治疗有“时间窗”的问题，即原发灶的残留肿瘤如果不尽快通过外科手术干预给予切除，残余的原发病灶肿瘤组织仍然可能发生分化并形成新的转移灶，影响后续系统性全身治疗的疗效，最终影响患者的生存。

原发灶缓解、转移灶残余 

       当原发灶中的肿瘤组织类型较为单一或对系统性治疗药物较为敏感而转移灶中的肿瘤细胞已分化成不同类型的肿瘤组织时，一线化疗可能使原发病灶缓解而转移灶仍然存在（图1-c）。由于转移灶可能与原发病灶在病理学特征上存在差异，因此获得转移灶的病理将对后续治疗方案的选择有重要意义。对于孤立的、可手术切除的转移灶，可尝试外科手术切除，一方面可以减少肿瘤负荷，另一方面可以对转移灶进行全面的病理学评估，进而制定最优的后续治疗方案。对于多发的或不可切除的转移病灶，则应尽量穿刺明确病理，根据病理结果继续系统性全身治疗。

原发灶、转移灶皆残余

       当然很多的情况下，晚期乳腺癌患者的病情进展很难控制（图1-d）。当系统性治疗过程中肿瘤病灶未见明显缩小或肿瘤指标持续性升高时，应考虑更换治疗方案。更换方案的选择可基于同一个体的不同肿瘤病灶及同一肿瘤病灶不同方位的病理情况，旨在能选择覆盖更多肿瘤成分的药物。随着目前二代测序技术的发展，可根据肿瘤组织的测序结果选择更敏感的治疗药物。总之，对于全身情况控制不佳的患者，并不支持积极的外科手术干预。

    此外，在Ⅳ期乳腺癌的治疗过程中，患者经全身治疗后是否已达到PCR将影响后续治疗方案的制定，而影像学检查仅能评估是否达到CCR。若能进一步结合液态活检技术，如循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA、外泌体等检测，将更有助于评估患者肿瘤控制的全身情况。如图1-a中，若液态活检结果为阴性，则有可能避免手术；图1-b、1-c中，可根据术后液态活检的结果决定是否需要进一步辅助治疗。当然，液态活检技术目前还正在逐渐走向成熟，上述假设需要后续更多的临床试验数据验证。

作者 | 方敏  冯拓  吴凯男  盛湲  于跃（海军军医大学附属长海医院甲状腺乳腺外科  ）