原发性肝癌严重威胁我国人民的生命和健康。手术切除是其最主要治疗手段，然而我国肝癌患者确诊时多为中晚期，初诊可行手术切除的患者仅占15%～30%。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》指出：对于中晚期不可切除的肝癌，可采取多种治疗手段（包括介入治疗、消融治疗、放射治疗、系统治疗等），争取转化为可手术切除。不可切除肝癌经治疗转化为可切除病灶后，二期行手术切除或肝移植患者术后5年生存率为24.9%～57.0%，与初治接受根治性切除患者术后5年生存率相当。因此，提高中晚期肝癌的转化切除率，是普遍提高我国肝癌疗效的关键之一。

肝癌转化治疗手段包括血管介入治疗、局部消融治疗、外放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗、全身化疗等。

近年来，国内学者对肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）的操作方法和化疗方案进行了改进，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）明显提高了肿瘤反应率，具有较高的转化切除率和较好的安全性，且操作简单、易于普及，受到越来越多的关注，应用也越来越广泛。

然而，HAIC在国内普及应用时间尚短，因此在适应证、操作规范等方面尚存在不同的认识，有必要对其进行梳理和规范。本文以中山大学肿瘤防治中心的经验为基础，结合文献报道，对HAIC在肝癌转化治疗中的经验做一总结，供国内外同行参考。

HAIC的理论依据是基于肝脏和肝癌血供的特点：

肝脏是具有双重血供的特殊器官，正常肝脏肝动脉血供约占1/4、门静脉血供约占3/4，而肝癌组织的血供几乎全部（约90%）由肝动脉提供，门静脉供血极少（约10%）。与全身化疗比较，HAIC可显著提高肝癌组织中的药物浓度，同时减少化疗药物在外周血中的分布，从而减少全身不良反应。

HAIC的发展已有30多年的历史，根据化疗方案的不同，HAIC的衍变大致可分为3个阶段：

①以表柔比星为基础的化疗方案：从1986年开始，以表柔比星为基础的HAIC相关研究在日本、韩国、希腊等国已有报道，但效果不佳，基本已被弃用。

②以顺铂为基础的化疗方案：2000年前后，日本、韩国的研究者开始尝试以顺铂为基础的化疗方案，顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF方案）是日本最常用的HAIC方案。既往研究中，其客观缓解率（objective response rate，ORR）达到27.6%～40.5%。但是相比于索拉非尼，这一HAIC方案能否延长晚期肝癌患者的生存期，目前研究结果尚存在很大争议。

③以奥沙利铂为基础的化疗方案：2013年由我国主导完成的EACH研究首先证明了FOLFOX系统性化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性。

中山大学肿瘤防治中心赵明教授等率先报道将FOLFOX方案用于HAIC治疗，总有效率高达79.6%，明显优于索拉非尼；他们的另一项回顾性研究中，180例晚期肝细胞癌患者接受FOLFOX方案的HAIC治疗，232例患者接受索拉非尼治疗，两组患者生存期分别为14.5个月和7.0个月（P＜0.001）。

这些研究显示，FOLFOX方案的HAIC治疗局部晚期肝细胞癌具有优势，为患者带来生存获益，提高其生活质量，且耐受性良好，不良反应较轻。国内其他中心后续的研究报道也证明了这一治疗方法的疗效和安全性，因此国内HAIC治疗现多采用FOLFOX方案。

在前两个阶段的HAIC方案中，使用的是植入性药盒导管系统以避免反复动脉穿刺，但实践表明植入性药盒导管系统常导致血栓、感染、导管移位等一系列不良事件，相关不良事件发生率高达7%～12%。而随着动脉穿刺置管技术的进步，在第三阶段的HAIC实践中一般采用每次HAIC治疗前重新穿刺置管，灌注结束移除导管，杜绝了上述导管相关不良事件。

而且，植入性药盒导管系统还存在导管位置不能调整、不能使用微导管、不能重复高压造影等缺点，而每次治疗的灌注靶区会随着肿瘤的坏死和新发病灶的出现而不断变化。

因此，现在一般建议每次HAIC治疗应重新动脉穿刺，重复高压造影以确认肿瘤的供血血管，精确放置微导管以确保灌注靶区的精确性。

HAIC具有微创、安全、高效、可重复性高等特点，已被日本肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）肝癌的标准治疗。但是，由于没有在大规模随机临床试验中进行验证，多数相关研究为回顾性研究，且与索拉非尼等晚期肝癌标准治疗方案对比，阴性和阳性结果均有报道，不同研究间结论不尽一致。

因此，美国肝病学会和欧洲肝病学会的肝癌指南未将HAIC作为晚期肝癌的治疗推荐；美国国家综合癌症网络和亚太肝脏研究协会的肝癌指南中，晚期肝细胞癌治疗方案也不包括HAIC。

2.1 HAIC的操作方法 与常规经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相似，HAIC先行右侧股动脉（或其他动脉如桡动脉、锁骨下动脉等）穿刺，将导管插入并分别在腹腔干和肠系膜上动脉进行动脉造影检查；根据肿瘤的动脉供血情况，选择性地将导管置入肿瘤供血动脉。

如果肿瘤同时接受腹腔干和肠系膜上动脉供血，或有其他来源的供血动脉，则将微导管置入肿瘤最大的供血动脉。微导管放置完成后，注入肝素水（10 ml，1000单位，1∶1000稀释）防止微导管凝血。导管外露部分用无菌医用纱布覆盖，用3M透明敷贴固定在右腹股沟和右下腹的皮肤上。然后，患者被转移到病房，卧床休息约48 h，卧床期间右侧大腿不能弯曲。按照化疗方案注入化疗药物后，拔除鞘组、导管、微导管等，大力按压穿刺点约30 min，穿刺点无出血后患者可下床活动。HAIC常规每3周重复1次，每次均重新行动脉造影检查、插管及固定等操作，如果肿瘤血供情况有变化，应每次重新置管于肿瘤的供血血管中。

2.2 HAIC化疗方案的选择 国内HAIC治疗现多采用FOLFOX方案，具体方案：奥沙利铂85 mg/m²动脉滴注2 h，亚叶酸钙400 mg/m²动脉滴注1 h，或奥沙利铂130 mg/m²动脉滴注3 h，亚叶酸钙200 mg/m²动脉滴注2 h，再联合5-氟尿嘧啶400 mg/m²动脉团注，5-氟尿嘧啶2400 mg/m²动脉滴注46 h，每3周重复1次。但是各单位使用方法尚存在一些差异：

①奥沙利铂的使用：85 mg/m²动脉滴注3 h或130 mg/m²动脉滴注3 h；根据笔者中心经验，一般在肿瘤直径＞10 cm且血供丰富的情况下，奥沙利铂可考虑130 mg/m²的剂量；而对于肿瘤较小且血供不太丰富的情况下，奥沙利铂宜选用85 mg/m²的剂量。特别需要注意的是，当大的肿瘤经数疗程HAIC治疗显著缩小后，应注意适当减量，甚至可减至60 mg/m²。

②5-氟尿嘧啶持续动脉滴注：采用2400 mg/m²动脉持续滴注46 h或2400 mg/m²动脉持续滴注23 h。

③5-氟尿嘧啶400 mg/m²动脉团注：也有研究者不采取快速团注而改为全部由动脉持续滴注。

④亚叶酸钙的滴注：大部分研究者采用动脉滴注，也有部分研究者采用静脉滴注。具体何种方案疗效更佳，不良反应更少，尚有待进一步研究。

2.3 HAIC的不良反应及其处理 HAIC的不良反应^{[11,17,18,22]}与常规TACE基本相似，较为特殊的有：

①化疗药物持续动脉灌注引起的动脉痉挛等导致的上腹部疼痛：一般较为轻微，较为严重者可暂停化疗药物灌注并采用消旋山莨菪碱、曲马多等对症处理，多可缓解。再次启动灌注后，少部分患者仍无法耐受可将灌注速度减半，3 h后抛弃剩余奥沙利铂；如仍无法耐受，可停止奥沙利铂灌注，5-氟尿嘧啶灌注仍可继续使用。

②导管脱落移位、导管相关感染：操作时需保证无菌操作，导管外露部分用3M透明敷贴仔细固定于右腹股沟和下腹皮肤，数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查确定导管位置无误后患者再返回病房；卧床灌注化疗期间右侧大腿不能弯曲；确有导管脱落移位者，需在DSA监视下重新置管。

③导管堵塞：导管放置完成后，应注入肝素水（10 ml，1000单位，1∶1000稀释）防止导管凝血堵塞。怀疑有导管堵塞时，可采用肝素水冲管，确有堵塞且不能复通者，应重新置管。

④插管所致的血管闭塞、狭窄、夹层，皮下血肿或淤血等：应注意操作动作轻柔、规范。

⑤化疗相关不良反应：HAIC引起的化疗相关不良反应较全身化疗轻，一般对症处理后很快即可好转，如升白细胞/血小板、退热、止吐、保肝、抗过敏、补充白蛋白等。

每次HAIC治疗第1～2天要注意“水化”，保证患者尿量＞2000 ml/d，促进化疗药物排泄，减少化疗药物对正常组织的毒性而导致的不良反应。对于HAIC相关不良反应的处理有以下建议：

①1级不良事件：按原来灌注速度的50%进行灌注；

②2级不良事件：中止灌注并进行对症处理，待不良事件降至1级或完全缓解，再按原来灌注速度的50%进行灌注；

③3级或4级不良事件：终止灌注并进行对症处理。

TACE仍然是目前国内肝癌介入治疗的主流方法，也是传统的肝癌转化治疗方法。但是对于肿瘤长径＞10 cm的不可切除肝癌患者，TACE的疗效并不令人满意，疾病控制率＜50%，手术转化成功率约为10%。

TACE治疗大肝癌患者疗效不佳的原因之一可能是巨大肿瘤的供血血管及其交通支较多，耐受栓塞的剂量有限，不可能对肿瘤实施完全彻底地栓塞。另外，在大肝癌栓塞之后，患者发生栓塞相关不良事件的风险较高，如栓塞综合征、异位栓塞等。

相比TACE，HAIC可持续数天给药，能够明显增加化疗给药总剂量，延长高浓度化疗药物的作用时间，并且不用任何栓塞剂，杜绝了栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性和有效性。中山大学肿瘤防治中心石明教授等的一项前瞻性非随机研究证明HAIC的FOLFOX方案较TACE有更佳的部分缓解率（52.6%∶9.8%，P＜0.001）和中位疾病进展时间（5.87个月∶3.6个月，P＝0.015），以及更低的不良反应发生率（3～4级不良反应：34%∶66%，P＝0.007；严重不良反应：16%∶37%，P＝0.044）。他们进一步开展了多中心、前瞻性、随机对照试验（NCT02973685），对比了HAIC和TACE治疗肿瘤最大径≥7 cm，无大血管侵犯或肝外扩散的肝癌患者。

最新研究结果在2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上进行了口头报道：与TACE相比，HAIC组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）和中位无进展生存（progress free survival，PFS）更长（23.1个月对16.07个月，P＜0.001；9.63个月对5.40个月，P＜0.001），ORR和手术转化率更高[实体瘤疗效评价标准（response evaluation crit­er­iain solid tumor，RECIST）：45.9%对17.9%，P＜0.001；改良RECIST（modified RECIST，mRECIST）：48.4%对32.7%，P＝0.004；手术转化率：23.8%对11.5%，P＝0.004]，严重不良事件发生率更低（19%对30%，P＝0.03）。充分证明了HAIC在肝癌转化治疗中的优越性。目前还有一项更为大型的全国多中心临床研究（ChiCTR2000038494）正在进行中。

相对于传统的TACE，HAIC在肝癌转化治疗中具有以下优势：

①转化率更高：虽然尚存争议，但是近年来的研究结果均显示HAIC的手术转化率明显优于TACE。

②不良反应发生率低：由于HAIC不用任何栓塞剂，杜绝了栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性，减少了栓塞所致的不良反应，如发热、腹痛、肿瘤溶解综合征等。

③对后续手术操作影响小：HAIC通常不会造成肿瘤与邻近器官如膈肌、胆囊、胃肠等的粘连，以及HAIC治疗后肝脏炎性反应轻于TACE，可减少后续手术的操作难度、降低出血风险。

④易操作、易普及：在各种级别医院都可按照一定的标准执行。

4.1 HAIC联合靶向药物治疗 既往以顺铂为基础的HAIC联合靶向药物（索拉非尼）未能表现出明显优势，可能与其化疗方案有关^[13,15]，而近期基于FOLFOX方案的HAIC联合靶向药物治疗显示出了明显的优势。中山大学肿瘤防治中心石明教授等开展的一项前瞻性、随机Ⅲ期研究结果表明，基于FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼在OS（13.37个月对7.13个月，P＜0.001）、PFS（7.03个月对2.60个月，P＜0.001）、ORR（40.80%对2.46%，P＜0.001）方面均显著优于索拉非尼，且联合治疗组中有16例患者后续接受了根治性手术切除，其中3例患者肿瘤完全坏死，而索拉非尼组仅1例患者接受了根治性手术切除，经HAIC联合索拉非尼转化治疗后，手术转化成功率显著升高（12.8%∶0.8%，P＜0.001）。Mai等在2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上汇报了一项回顾性研究，分析了24例接受FOLFOX方案的HAIC联合仑伐替尼治疗的晚期肝癌患者，结果显示，ORR（mRECIST）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为66.7%和79.2%，治疗效果令人满意。

4.2 HAIC联合放疗 一项来自日本的回顾性研究结果表明，放疗联合HAIC用于不可切除的伴PVTT的肝癌，经转化治疗后其中13.5%（7/52）的患者接受后续手术切除，后续手术的患者3年生存率显著高于后续未手术的患者（71%岁18%，P＝0.009）。来自韩国的一项相似的回顾性研究也发现，98例伴PVTT的肝癌患者经放疗联合HAIC转化治疗后，26例患者后续进行了手术切除（手术转化率为26.5%），且转化治疗后接受手术的患者疾病特异性生存期较直接手术的患者明显延长（62个月对15个月，P＝0.006）。

4.3 HAIC联合免疫治疗 中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授团队在2020年ASCO会议上报道了他们正在进行的一项前瞻性、非随机对照Ⅱ期研究（NCT03869034），对于局部晚期、潜在可切除的肝癌（局限于半肝并侵犯门静脉分支）患者，将其非随机分至联合组[信迪利单抗联合HAIC（FOLFOX方案），24例]和单纯HAIC组（9例），联合组21例可评价患者中2例（9.5%）病理证实完全缓解（complete response，CR），7例（33.3%）部分缓解（partial resp­onse，PR）；单纯HAIC组5例可评价患者中2例PR（40%）；26例可评价患者中有17例接受了手术切除（手术率为65.4%），该研究结果表明信迪利单抗联合HAIC治疗是安全有效的，对于局部晚期、潜在可切除的肝癌患者可实现较高的手术转化率^[37]。

4.4 HAIC联合TACE 传统的观点认为栓塞在介入治疗中发挥主要作用，因此有研究者提出在HAIC的基础上联合传统TACE治疗（cTACE-HAIC疗法）。

中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎教授团队的一项回顾性研究比较cTACE-HAIC与cTACE治疗潜在可切除肝癌患者83例，结果显示：cTACE-HAIC组患者手术转化率（48.8%对9.5%，P＜0.001）、mRECIST-ORR（65.9%对16.7%，P＜0.001）、PFS（HR＝0.38，95%CI：0.20～0.70，P＝0.003）均优于cTACE组，由于cTACE-HAIC组较多患者出现手术转化指征后未再继续介入治疗，所以两组间基于RECIST的ORR比较差异无统计学意义（14.6%对2.4%，P＝0.107）。因此，他们认为cTACE-HAIC是肝癌转化治疗的更优选择。

4.5 HAIC与多种方法的联合 中山大学肿瘤防治中心顾仰葵教授团队在2020年ASCO年会上报道了他们正在进行的一项单中心真实世界研究，6例晚期肝癌患者使用阿帕替尼、特瑞普利单抗、HAIC（FOLFOX方案）联合治疗，根据mRECIST，3例患者实现CR，3例患者实现PR，表现出令人惊喜的临床疗效。

尚有很多以HAIC为基础的肝癌转化治疗研究正在进行中，从已有的报道结果看，首先，联合治疗大多是安全、可耐受的，严重不良反应发生率低；其次，联合治疗大多可以进一步提高手术转化率，但远期疗效还有待观察。因此，以HAIC为基础的联合治疗方案有可能成为我国肝癌转化治疗的主流方法。

转化治疗是近几年肝癌诊疗领域新兴的热门话题，然而对于肝癌的转化标准，或者何种情况下应该或适合进行转化治疗，尚无统一的标准。传统的观点认为，将不可手术切除的肝癌转化为可手术切除的肝癌就是转化治疗；近年来也有学者提出将姑息切除转化为根治性切除也应属于肝癌的转化治疗。中山大学肿瘤防治中心在前期临床研究的基础上，提出了肝癌转化治疗的“中肿标准”（SYSU Criterion）：①单发肿瘤，或多发肿瘤但位于肝脏一叶；

②无门静脉主干或下腔静脉癌栓，无肝外转移；

③美国东部肿瘤协助组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力活动状态（performance status，PS）评分0～1分，肝功能Child-Pugh A级。

必须要指出的是：

①转化治疗是指原肿瘤是不可切除或仅能行极为姑息的切除；

②提高手术切除率是肝癌转化治疗的目的之一，但最终目的是延长患者的生存期。

肝癌HAIC治疗常规是每3周重复1次，每2次HAIC治疗后复查评估疗效。肝癌HAIC治疗的疗效评估一般按照RECIST/mRECIST进行，如果考虑患者有手术切除的可能，建议行肝脏动态磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查（最好是钆塞酸二钠注射液增强扫描）和胸部CT扫描。疗效评估达到以下标准时，可考虑行手术切除：

①疗效评估为CR/PR/疾病稳定（stable disease，SD）；

②残留肝脏体积达到手术要求；

③可达到根治/相对根治性切除；

④无其他手术禁忌证。需要强调的是，HAIC转化后手术可行性的评估应基于肝癌多学科诊疗团队的讨论，强调要以疗效为目的，提高手术率是转化治疗的目的之一，延长患者的生存期才是治疗的最终目的。具体操作方法和治疗抉择可参考《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》。

转化成功后手术时机的选择目前尚存在不同的意见：

①转化成功后应及早行手术切除。大部分外科医生持这一观点，理由是反复多次/长时间的转化治疗可能会对肝功能造成不可逆的损伤，进而导致术后肝功能不全的发生；且部分患者有可能会出现耐药，肿瘤再进展从而失去手术切除的机会；

②“Wait and Watch”，维持治疗直至肿瘤不再缩小甚至是肿瘤有反弹趋势时，再行手术切除。持这一观点的医生认为应该将转化治疗的作用最大化，有部分肝癌患者甚至可以通过转化/维持治疗达到完全治愈（CR）的目的，而并不一定需要行手术切除；同时转化后再手术的风险和疗效的不确定性，也导致了部分医生/患者对手术切除采取了较为保守的态度。目前尚未有相关的临床研究报道，但是从结直肠癌肝转移转化治疗的经验推论，笔者认为转化成功后及早行手术切除可能是较为合理的选择。

6.1 HAIC的置管问题 笔者中心采用的是每次HAIC治疗重新置管，虽然尚无研究比较与植入性药盒导管系统孰优孰劣，但大量实践表明重新置管方式远远优于植入性药盒导管系统，其能够每次调整导管位置达到最佳的治疗效果，大大减少了脱管、导管堵塞等情况，未发生严重的导管相关不良事件^[13,22]。

6.2 HAIC化疗方案的选择 HAIC的用药方案繁多，而且国内外指南均没有方案推荐。PF方案是日本最常用的方案，近几年国内大样本Ⅲ期研究证明FOLFOX方案是安全有效的，已成为我国HAIC的主流方案，但是各单位使用的FOLFOX方案也存在一定差异，尚无完全统一的方案。全身使用吉西他滨联合奥沙利铂常用于欧洲患者，且肝肾毒性低，肝动脉灌注此方案也值得探讨。

6.3 是否联合栓塞 尽管目前HAIC在肝癌转化治疗中获得了较高的转化成功率，但是仍有部分患者在治疗过程中出现肿瘤进展，特别是部分潜在可切除或可姑息切除的患者在肿瘤进展后失去了手术切除的机会。因此有部分学者认为，在HAIC基础上联合cTACE治疗（cTACE-HAIC方案即先行cTACE，但不完全去血管化，再行持续动脉灌注化疗），可以减少治疗过程中肿瘤进展的可能，增加手术转化率。但是这一理论是否成立，还有待进一步研究。

6.4 联合用药的顺序和时机 虽然目前研究发现以HAIC为基础的联合治疗方案较单纯HAIC治疗具有更高的转化成功率，但是具体应该联合哪些治疗？如何联合？各种方案繁多，尚无统一的认识。

HAIC在近30年的发展以来技术层面已经非常成熟，不断改进的主要是化疗方案，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案如“老酒新酿”，使HAIC焕发新生，表现出可观的肿瘤ORR和手术转化率，为失去手术机会的肝癌患者带来福音。FOLFOX方案的HAIC治疗已崭露头角，以其为核心的联合方案也初显成效，研究者们还在不断探索，将HAIC与免疫、靶向治疗药物相互组合，试图寻找出最优的治疗方案。虽然已有相当研究结果显示以HAIC为核心的转化治疗能够延长肝癌患者的生存时间、改善预后，但仍缺乏大型随机对照试验提供强有力的证据支持。大量HAIC相关的临床研究在中国相继展开，可以预见的是，以HAIC为核心的转化治疗将在肝癌患者的治疗中发挥举足轻重的作用。