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示范基地
重庆医科大学附属第二医院风湿免疫科
罗蕾
病史介绍
【病例特点】
患者：女，28岁
入院时间：2019.12.23入院
主诉：脱发、口干2年余，关节痛、皮疹1月余。
现病史：
入院前2年余患者出现脱发，口干，无光过敏，无反复口腔溃疡，无关节肿痛，无四肢乏力，无雷诺现象，无眼干，无反复腮腺肿大，无皮疹，无发热，未予重视，未检查及治疗。
1月余前，患者出现双侧面颊部及额部红色皮疹，口腔溃疡，双侧肩关节、膝关节、髋关节疼痛，未检查及治疗
1天前患者因上述症状于外院就诊，完善相关检查后考虑系统性红斑狼疮可能，为求进一步治疗入我科。
既往史 ：
桥本甲状腺炎、甲状腺功能减低，目前服用“优甲乐 100μg qd”治疗；
慢性非萎缩性胃窦炎伴胆汁反流；
乳腺纤维腺瘤切除术。
个人史、婚育史、家族史、月经史无特殊。
【体格检查】
T 36.3℃,P 85 次/分,R 20 次/分,BP 118/79 mmHg。
双侧面颊部和额部可见红斑。
未扪及浅表淋巴结肿大。
心肺腹阴性。
双下肢轻度水肿。
【入院诊断】
系统性红斑狼疮？
狼疮性肾炎？
慢性胃炎伴胆汁反流；
桥本甲状腺炎；
甲状腺功能减退。
【实验室检查】
血图：HB 101 g/L ↓，WBC 2.33 ×10^9/L ↓，N 1.71 × 10^9/L ↓，L 0.45 × 10^9/L ↓。
肝功：TP 60.4 g/L ↓，ALB 24.7 g/L ↓。
肾功：Cr 75.1 umol/L ↑。
ESR：74 mm/第一小时 ↑。
尿液检查：尿蛋白 +2；
UTP 1.6g/24h。
大便常规、凝血象、两对半、艾滋梅毒、丙肝未见异常。
ANA 1:1000。
抗核抗体谱：抗RNP/sm+，抗Sm+，抗AnuA++，抗AHA++ ，抗rRNP ++。
自身抗体两项:抗C1q 25.8RU/ml, 抗ds-DNA 1145.4RU/ml ↑ 。
C3 0.22g/L ↓，C4 0.04g/L ↓。
直接 Coomb's 2+ 。
狼疮抗凝物：LA1/LA2 +。
自免肝抗体谱、抗AKA、抗CCP、RF、ACL、抗β2-GP1、血管炎抗体谱未见异常。
【影像学检查】
腹部彩超：1、肝、胆、胰、脾、肾未见异常；2、双侧胸腔积液。
心脏彩超：1、左房饱满；2、心包积液（少量）。
双肾血管：双肾动脉未见异常。
血管彩超：双侧髂外、股总、股深、股浅、腘、胫前、胫后静脉未见确切异常。
胸部CT：
双肺弥漫分布粟粒样结节，性质？建议进一步检查。
全腹部CT平扫：
胃壁水肿增厚，以胃体、胃窦部为主；
双侧胸腔、腹盆腔少量积液，心包积液；
【病史总结】
青年女性
口腔溃疡，脱发，皮疹，关节痛
贫血，白细胞减少
ANA、抗Sm、抗AnuA、抗rRNP、抗ds-DNA、LA阳性
C3、 C4降低
多浆膜腔积液
蛋白尿
肺部多发结节
诊断治疗
2019年EULAR/ACR SLE 分类标准
修正诊断
系统性红斑狼疮累及肾脏、血液系统、胃肠道、浆膜（ SLEDAI 17分）
狼疮性肾炎
双肺粟粒样结节性质待查：粟粒性肺结核？其他？
桥本甲状腺炎；
甲状腺功能减退；
慢性胃炎伴胆汁反流；
感染相关检查
Torch1:CMV-IgM 50.90AU/ml ↑,单纯疱疹IgM 1.55↑。
PCT 0.132ng/ml。
CMV-DNA、EBV-DNA、呼吸道病原九联、PPD、TSPOT、痰找抗酸杆菌、痰浓缩集菌、痰培养未见异常。
纤支镜:右肺下叶背段、左下叶基底段少许泡沫样分泌物。
颅脑MRI未见明显异常。
脑脊液常规、脑脊液生化未见异常。
骨髓穿刺：骨髓增生活跃。
治疗
甲泼尼龙 40mg qd。
人免疫球蛋白 20g×3天。
异烟肼注射液 0.4g qd，乙胺丁醇胶囊 0.75g qd。
利福平胶囊 450mg qd。
莫西沙星0.4g 静滴 qd。
更昔洛韦 0.25g q12h。
胸部CT
双肺弥漫粟粒结节，较前明显减少、变淡。
纤支镜肺泡灌洗液NGS：检出副流感嗜血杆菌（嗜血杆菌属）、卡他莫拉菌（莫拉菌属）；未发现真菌、病毒、寄生虫、结核分支杆菌复合群、支原体、衣原体、立克次体。
肺部结节：患者肺部结节较前吸收，呼吸内科会诊后考虑肺结核可能性小，停用抗痨药，继续莫西沙星0.4g qd继续抗感染治疗。
SLE：继续予以甲泼尼龙40mg静滴，加用他克莫司1mg bid、羟氯喹200mg bid。
2周后复查（1.6）
免疫荧光
免疫荧光可见IgG、IgM、C3及C1q表达
光镜
38G：肾小球弥漫性中-重度系膜细胞和基质增生伴内皮细胞增生，肾小球内见中性粒细胞浸润及核碎形成，毛细血管襻部分受压，基底膜增厚，外观僵硬，可见少量钉突样结构，上皮下、内皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积，可见少量白金耳样结构形成，少数肾小球毛细血管襻见纤维素样坏死。
电镜
肾小球基底膜不规则增厚，足突弥漫融合，上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区电子致密物沉积。
肾脏病理
肾小球：38 G，系膜细胞和基质增生，中性粒细胞浸润及核碎形成；基底膜可见少量钉突样结构;上皮下、内皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积，可见少量白金耳样结构形成; 少数肾小球毛细血管襻见纤维素样坏死。
肾小管：肾小管上皮细胞颗粒及空洞变形，可见少量蛋白管型。
肾间质：肾间质小灶状炎症细胞浸润。
肾血管：小动脉管壁增厚，内膜纤维组织增生，管腔狭窄。
病理诊断：弥漫增生性狼疮性肾炎伴膜性狼疮性肾炎，IV(A)+V。参照Austin评分：活动性评分：15分（15/24），慢性评分：0分（0/12）。
治疗
继续甲泼尼龙40mg静滴；
羟氯喹200mg bid；
CTX 0.2g qod；
厄贝沙坦 0.75g qd；
4周后复查（1.20）
调整治疗方案
继续甲泼尼龙40mg静滴；
他克莫司1mg bid；
羟氯喹200mg bid；
CTX 0.2g；
贝利尤单抗 480mg；
厄贝沙坦 0.75g qd；
6周后复查（2.3）
出院后治疗方案
泼尼松 45mg/9片 qd
他克莫司 1mg bid
HCQ 200mg bid
CTX 0.4g qow
贝利尤单抗 480mg
厄贝沙坦 0.75g qd
目前用药方案
泼尼松 10mg qd
HCQ 200mg bid
TAC 0.5mg bid
贝利尤单抗 480mg qm
总结
SLE多靶点治疗可使狼疮肾缓解时间缩短。
显著降低激素用量。
严密监测药物相关副作用。
示范基地
重庆医科大学附属第二医院风湿免疫科
罗蕾
病史简介
【病例特点】
患者：男，38岁
入院时间：2019.8.11入院
主诉：反复身黄、乏力14年。
现病史：
入院前14年，患者出现身黄、乏力，伴浓茶色尿，于当地医院诊断为“溶血性贫血”，予以糖皮质激素冲击治疗、输注悬浮红细胞等治疗后好转出院。
患者于院外反复出现身黄、乏力，长期自服“醋酸泼尼松 1片 qd”治疗，若出现浓茶色尿时自行服用“醋酸泼尼松 2-3片 qd”，未进一步诊疗。
半月前，患者再次出现身黄、乏力，伴浓茶色尿，于当时医院就诊，血常规: HB 44g/L，MCV 126.3fL，PLT 120×109/L；肝功:ALT 52.8U/L，AST 33.6U/L，TBIL 105.4umol/L，UBIL 82.4umol/L，BUN、CR、PCT正常；脾大；诊断为“溶血性贫血”，予以甲强龙500mg冲击、输注悬浮红细胞等治疗后，患者身黄、乏力较前明显好转；
1天前患者复查血常规:HB 26g/L；直接Coombs’+，间接Coombs’+。为求进一步治疗入血液科。
既往史：吸烟史，10-15支/日
个人史：无特殊
家族史：无特殊
【辅助检查】：
血图分析：HB 43 g/L ↓，WBC 4.65 ×109/L ，PLT 96 ×109/L ↓；
网织红细胞百分比 17.02% ↑, 网织红细胞绝对值 0.182 ×1012/L；
尿液检查：尿胆原 +1；大便常规未见异常；
贫血组合：叶酸 2.96ng/ml ↓；
肝功：TP 48.9 g/L ↓，ALB 31.4 g/L ↓，球蛋白 17.5 g/L ↓，TBIL 37.1 umol/L ↑， CBIL 18.0 umol/L ↑，UBIL 19.1 umol/L ↑。
电解质肾功糖未见异常。
凝血象检查：凝血酶原时间 15.1 秒 ↑，凝血酶时间 <13 秒 ↓，纤维蛋白（原）降解产物 9.50 ug/ml ↑；
两对半、丙肝、艾滋梅毒、torch未见异常。
ANA 1:320；
抗核抗体谱：抗Sm++,抗SSA 阳性+++，抗Ro-52 阳性++；
免疫球蛋白补体：IgG 5.50 g/L ↓，IgA 0.70 g/L ↓，IgM 1.05 g/L ，C3 0.6 g/L ↓，C4 <0.0167 g/L ↓；
直接Coombs’+，间接Coombs’+；
自身抗体两项、血管炎抗体谱、抗心磷脂抗体阴性；
外周血流式细胞检查：红细胞、白细胞均未见PNH克隆性表达；
骨髓涂片：髓象以红系为主，部分细胞呈巨幼变；
骨髓活检：骨髓增生明显活跃，以红系为主；
骨髓细胞流式检查：淋巴细胞未见明显异常；
眼科检查未提示干眼症。
诊断治疗
诊断
系统性红斑狼疮累及血液系统；
自身免疫性溶血性贫血
白细胞减少
治疗方案
甲强龙 40mg ivgtt bid；
吗替麦考酚酯 750mg bid；
甲钴胺片0.5mg tid；
叶酸片5mg tid；
复查（ 2019.8.20 ）
血图分析：HB 76g/L ↓，WBC 2.96 ×109/L ↓，PLT 85 ×109/L ↓
肝肾功未见异常。
出院后治疗方案
泼尼松 30mg；
吗替麦考酚酯 750mg bid；
甲钴胺片 0.5mg tid；
叶酸片 5mg tid；
随访
第一次随访（2019.9.21）
血图：RBC 3.87 × 1012/L ↓，HB 136 g/L ↓，
WBC 7.52 × 109/L ，PLT 148 × 109/L ；
肝功：ALT 200U/L, AST 93U/L,Ubil 24.7umol/L,GGT 125U/L，ALP 105U/L；
肾功：UA 522umol/L；
IgG 9.47g/L, C3 0.62g/L ↓ ；
自免肝抗体谱：未见异常。
调整方案：停用吗替麦考酚酯 750mg bid；
MP 16mg；
谷胱甘肽 400mg tid，双环醇片 50mg tid。
第二次随访（10.21）
血图：RBC 3.97 × 1012/L ↓，HB 146 g/L ↓，WBC 7.94 × 109/L ，PLT 116 × 109/L ；
肝功：ALT 58U/L,AST 43U/L，GGT 66U/L,；
肾功：UA 565umol/L；
处理：MP 12mg qd；CSA 25mg bid。 双环醇片 25mg tid。
第三次随访（12.21）
血图：RBC 3.75 × 1012/L ↓，HB 135 g/L ↓，
WBC 7.89 × 109/L ，PLT 134 × 109/L ；
肝功：ALT 33U/L, AST 31U/L,
GGT 60U/L，ALP 105U/L;
肾功：UA 437umol/L;
方案：MP 8mg，CSA 25mg bid。
目前用药
MP 8mg，CSA 25mg bid。
规律随访血图分析、肝肾功、自身抗体两项、免疫球蛋白补体未见异常。
总结
药物性肝损伤
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
抗风湿药物导致肝损伤
确认存在肝损伤
排除其他肝病
确定肝损伤与可疑药物的相关程度
肝损伤类型
肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN，且 R ≥ 5；
胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN，且 R ≤ 2；
混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2＜R＜5。
R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。
治疗原则
及时停用可疑肝损伤药物；
充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
根据 DILI 的临床类型选用适当的保肝药物治疗；
重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
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