FeNO作为一种反映气道炎症的生物学指标，具有测定简便、重复性好、非侵入性等优点，临床应用越来越广泛。过去主要用于哮喘炎症的评估，近年在哮喘的诊断和管理等诸多方面都获得了显著的进展。

1.哮喘的诊断

目前临床诊断哮喘最常用的辅助检查手段均是对呼吸生理功能的测定，包括支气管激发试验、支气管舒张试验及呼气流量峰值（PEF）监测。但即使上述检查是阳性结果，也不是哮喘所独有的病理生理改变。所以，这些检查都不是哮喘诊断“金标准”，还须结合患者的临床表现综合判断和诊断。

近年来国内外进行了大量关于FeNO诊断价值的临床研究。研究显示，如果FeNO的诊断截点设为9~15ppb，灵敏度可以达到85%~96%，但是特异度仅为13%~48%。如果诊断截点提高到47~76 ppb， 则诊断的特异度可以提高到88%~100%，但灵敏度则显著降低至13%~56%。可以看出，FeNO诊断截点值越高诊断准确性越高。如果FeNO诊断截点设为≥40 ppb，诊断哮喘的准确性超过90%，这样的准确性不亚于支气管激发试验。只是诊断的灵敏度太差，会漏诊大量的病人，不宜单独用于诊断。

虽然支气管激发和舒张试验在诊断哮喘的特异度和灵敏度上均优于FeNO检测，但在我国有不少地区未开展支气管激发试验，而舒张试验对肺功能正常的患者诊断价值有限。相比之下，FeNO检测简便易行，技术要求低，基层医疗机构容易开展，可以作为哮喘诊断的补充工具。英国NICE指南推荐，FeNO结合其他哮喘辅助检查可以作为哮喘诊断的参考指标。诊断截点为：成人FeNO水平≥40 ppb，儿童≥35 ppb。

2.哮喘的炎症分型

根据哮喘发病的免疫学机制不同及体内Th2细胞因子水平的高低，哮喘可被分为2型炎症和非2型炎症。2型炎症常用的生物标志物有诱导痰和外周血EOS数、FeNO、血清IgE和骨膜素水平等。研究显示，诱导痰EOS检测识别2型炎症的准确性最高，其次为FeNO和外周血EOS，最差为血清IgE和骨膜素水平。虽然诱导痰识别2型炎症的特异性最好，但是技术难度较大，推广困难。外周血EOS计数最为简便，但是与诱导痰EOS相关性差，不能很好地反映气道嗜酸粒细胞性炎症。研究显示，对于未使用吸入糖皮质激素（ICS）的成人或儿童哮喘，FeNO与痰液、支气管肺泡灌洗液、肺组织中的EOS有中-低度的显著相关性，可以反映哮喘气道的嗜酸粒细胞性炎症。

2011年ATS指南将FeNO列为气道嗜酸粒细胞性炎症标志物，其FeNO水平判断标准为：成人<25 ppb，儿童<20 ppb，可初步排除嗜酸粒细胞性炎症；成人>50 ppb，儿童>35 ppb，提示嗜酸粒细胞性炎症的可能较大；成人25~50 ppb，儿童20~35 ppb，考虑可能为嗜酸粒细胞性炎症。2016年欧美过敏性疾病的精准医疗共识推荐FeNO作为哮喘2型炎症的生物标志物，除了ICS，还可以指导抗IL-5、抗IL-13、抗IgE等单抗药物的治疗。

3.哮喘的长期治疗和管理

通常，嗜酸粒细胞性炎症对糖皮质激素治疗反应良好。由于FeNO间接反映了气道嗜酸粒细胞性炎症水平，推测高FeNO可预示对ICS治疗反应良好。研究证实，基线高FeNO水平可以预测ICS治疗后症状和肺功能改善。荟萃分析亦显示，没有使用过激素治疗的哮喘患者中，基础FeNO水平高的患者通常具有对ICS更好的治疗反应。对于没有确诊为哮喘，但有持续呼吸道症状的患者，测定FeNO水平也有助于预测ICS治疗的反应性。FeNO>47 ppb的患者对ICS的治疗反应性良好，症状、PEF和气道高反应性等指标的改善更优，而且治疗反应性与诊断无关。但不同研究中预测ICS治疗反应性的FeNO截点值并不统一。

对无症状哮喘儿童停用ICS后连续监测FeNO水平，观察与哮喘急性发作的关系。结果显示，ICS停药后第四周，哮喘发作与未发作患儿的FeNO水平表现出显著差异，分别为40.8 ppb和15.9 ppb。如果以FeNO为49 ppb作为截点，其预测哮喘发作的灵敏度为71%、特异度为93%。高水平的FeNO可以作为预测哮喘发作风险的指标，而症状评分、PEF、PEF变异率等临床指标却不能预测哮喘发作风险。联合FeNO与肺功能检测来预测哮喘的急性发作风险FeNO示，FeNO≥28 ppb且FEV₁≤76%的患者，虽然当前临床稳定，但之后有85%的患者出现哮喘急性发作。而FeNO<28 ppb并且FEV1≥76%的哮喘患者则没有出现哮喘急性发作。

综上所述，高FeNO水平是预测哮喘发作风险升高的重要指标之一。但是影响哮喘发作的因素较多，临床上结合肺功能、症状等多项指标来预测哮喘急性发作可能会更为理想。

气道慢性炎症是哮喘的本质及哮喘症状反复发生的病理生理基础，但目前哮喘控制水平评估依据的是GINA推荐的标准，即症状、缓解药物使用及活动受限情况，并没有炎症指标。按照GINA推荐的临床指标，即便患者达到哮喘控制标准，并不意味气道炎症也得到完全控制，仅用症状和肺功能来评估哮喘的控制状态可能并不全面。

FeNO检测可能有助于更加全面地评估哮喘控制水平，但是还不能确定不同哮喘控制水平的FeNO截点值，目前国内外也没有相关指南推荐其用于哮喘控制的评估。

目前指导哮喘控制治疗方案调整依据的是 GINA推荐的临床症状、急性发作和肺功能等指标，不包括气道炎症指标。Powell等以妊娠期哮喘患者为研究对象，根据哮喘控制问卷（ACQ）或ACQ联合FeNO水平（以29 ppb为截点）的方法指导升降级治疗。结果发现，ACQ联合FeNO组急性加重率为25%，而ACQ组急性加重率为41%，且ACQ联合FeNO组ICS用量更低。该研究表明对妊娠期哮喘这种特殊情况患者的治疗，采用FeNO检测指导治疗，患者可以有更好的获益。近年来，有数项研究探讨以诱导痰嗜酸粒细胞或FeNO水平作为调整ICS剂量的依据，以指导哮喘治疗。依据FeNO水平与依据常规临床指标调整哮喘治疗的策略相比较，基于FeNO的治疗策略能够在相同或更低的ICS剂量下维持更好的哮喘控制，并减少50%的哮喘急性加重。也有荟萃分析显示，使用FeNO水平指导治疗可以显著降低哮喘急性发作率，但是对症状评分、ICS使用剂量等无显著改变。

对ICS治疗的依从性差是部分哮喘控制不佳的重要原因，而对ICS治疗的患者监测FeNO水平可以帮助判断治疗依从性。通过连续监测ICS治疗的哮喘儿童FeNO水平发现，FeNO值的升高与依从性降低显著正相关，而肺功能则不能反映出这种变化。为更准确反映ICS治疗的依从性，McNicholl对难治性哮喘患者（FeNO>45ppb）给予直接观察下的高剂量ICS治疗，并每天检测FeNO水平。结果显示，试验前依从性差的患者经直接观察下的高剂量ICS治疗后FeNO水平会显著地降低，而试验前依从性好的患者FeNO则无明显变化。这种判断ICS治疗依从性的方法称为FeNO抑制试验（FeNO suppression test）。因此，在哮喘长期管理中对高水平FeNO值应考虑是否存在治疗依从性差的问题，监测FeNO水平有助于判断患者对ICS治疗的依从性。

2019GINA发布的《成人和青少年难治性哮喘和重症哮喘的诊断和管理》中，将过去的重症哮喘重新分类为“难治性哮喘”和“重症哮喘”两种类型。前者指那些因为依从性差、吸入装置使用不当、合并症等原因导致的哮喘治疗困难。后者指排除了以上原因的影响，是“真正”难治的患者。前面已经介绍测定FeNO水平可以作为发现依从性差的工具。对真正难治的重症哮喘，重症哮喘指南推荐的处理流程首先需要区别是否为2型炎症哮喘，其标准为经过高剂量ICS或全身激素治疗后，FeNO≥20 ppb或外周血EOS≥150 /μl或诱导痰EOS≥2%。对2型炎症重症哮喘的治疗，目前国内外有数种生物靶向治疗药物，如抗IgE、抗IL-5/IL-5R和抗IL-4R单抗可以选择，大多以血清IgE水平和外周血EOS作为使用药物的参考指标。但有研究显示，FeNO水平高的患者同样可以在抗IgE单抗等治疗中获得比低FeNO水平患者更好的治疗反应性。在使用抗IL-4R单抗dupilumab治疗中-重度未控制哮喘的临床研究中，FeNO≥25 ppb的患者获益显著大于安慰剂治疗，而且FeNO水平越高疗效越好。所以，FeNO检测既可以作为判断2型炎症重症哮喘的指标，也可以作为选择靶向治疗的参考。

综上所述，FeNO作为一项简便的2型炎症评价指标，在哮喘诊断和治疗管理等方面显示出独特的优势，其对于激素治疗期间哮喘管理的意义如表2所示。

表2  FeNO检测对于激素治疗期间哮喘管理的意义

本文节选自《呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识》作者中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟