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随着持续血糖监测（CGM）技术的发展，目标范围内时间（TIR）这一血糖监测的新兴指标被日益关注和重视，已成为国内外权威指南中一致推荐的血糖控制目标。且随着研究的丰富和深入，TIR对于糖尿病患者疗效评价、病程进展和预后判断等多维度的临床价值被不断挖掘和证实。本文将从TIR相关指南/共识演变、重要研究数据、特殊人群应用及未来探索等方面展开探讨。
刷新血糖度量工具，
推动糖尿病精准管理
CGM提供全天血糖图景，TIR优势备受临床关注
血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，其结果有助于评估患者糖代谢紊乱程度，制订合理降糖方案，反映降糖治疗效果并指导方案调整。目前多种血糖度量衡广泛应用于临床，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、自我血糖监测（SBMG）、糖化血清白蛋白（GA）等。
大量循证医学证据已证实HbA1c与糖尿病并发症发生发展密切相关，被公认为血糖度量衡的“金标准”，可作为诊断标准、长期血糖控制状况评估指标和治疗目标。但HbA1c的功能尚无法完全满足临床需求，不能反映低血糖信息、血糖变异性及HbA1c个体间差异等。而临床常用的SMBG仅监测点血糖，无法显示血糖水平变化的全天图景。
CGM可通过动态葡萄糖图谱（AGP）报告提供反映全天血糖水平变化的完善数据，使得全天血糖图景的准确显示成为可能，临床应用日趋广泛。CGM可报告众多参数，包括平均血糖、低血糖时间、高血糖时间、血糖变异性、TIR等，其中TIR在临床研究和实践中的价值日益凸显。
回溯指南变迁，TIR地位逐步升级
TIR定义为24 h内血糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示，或其所占的百分比）[1-2]。TIR于2009年首次出现在糖尿病治疗领域的研究文献中[3]，自2017年开始逐渐被国内外各大指南/共识重视和认可，临床地位逐步提升。
2017年2月，第10届糖尿病先进技术与治疗国际会议（ATTD）于法国召开，《CGM临床应用国际专家共识》诞生，TIR首次在国际共识中被推荐作为临床试验中血糖控制的一项关键指标[4]。
2019年2月，第12届ATTD在德国召开，针对TIR临床应用的首部国际共识——《TIR国际共识推荐》形成，对TIR测定方法、技术要求、不同患者目标设定等做出了具体推荐。共识全文于2019年6月8日在线发表于国际权威期刊Diabetes Care杂志[5]。
2020年美国糖尿病协会（ADA）更新《糖尿病诊疗标准》时指出，HbA1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用SMBG或CGM评估血糖控制情况，并采纳ATTD关于TIR指标评估血糖管理的推荐[6]。这也是首部将TIR纳入推荐的糖尿病诊疗权威指南。
在我国，中华医学会糖尿病学分会（CDS）制定的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中，TIR也首次被纳入了血糖控制目标[7]。
基于现有证据和临床实践，国际指南/共识对TIR目标进行了一致推荐：对大多数1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者，推荐TIR＞70%；并认为TIR每增加5%，与T1DM、T2DM患者的临床显著获益密切相关[5-6]。
综合国内外循证，TIR反映病程改变
TIR对于反映糖尿病发生发展情况的意义随着研究的积累也愈加丰富。首先，TIR与HbA1c呈线性相关[8]，但一定的TIR值或TIR值变化可能对应较宽范围的HbA1c值[9]，提示TIR反映整体血糖变化，而HbA1c反映平均血糖水平。其次，DEVOTE研究显示，TIR与糖尿病患者严重低血糖事件的发生密切相关[10]。
再者，国内外多项研究表明，TIR与糖尿病并发症具有相关性。2018年发表的基于中国人群的研究首先揭示了TIR与糖尿病视网膜病变相关[11]。2019年DCCT研究数据再分析开启了一系列关于TIR与糖尿病并发症的探索。美国Jaeb健康研究中心的分析发现，TIR的下降显著增加微量白蛋白尿发生风险和视网膜病变发生或进展风险[12]。DEVOTE研究事后分析也首次探讨了TIR与大血管并发症的相关性，发现TIR与糖尿病患者主要心血管不良事件（MACE）的发生密切相关[10]。此外，TIR还被证实与心脏自主神经病变和周围神经病变呈负相关[13-14]。国内研究表明，不同上限切点定义的TIR均与糖尿病并发症密切相关[15]。
疗效预测方面，国内学者的研究提示，短期胰岛素强化治疗期间，TIR越高，β细胞功能改善和长期血糖控制越好[16]。但现有数据显示，真实世界临床实践中，糖尿病患者的TIR水平尚不理想[17]。
优化特殊人群管理，
助力药物全面评价
研究验证TIR在特殊人群的应用价值
对于糖尿病特殊人群，TIR在相关研究中也显示了与患者预后的确切关系。CONCEPT研究探索了CGM在T1DM患者妊娠期间的应用，结果显示，相较于单纯指血血糖监测组，CGM联合指血血糖监测组患者TIR更高，新生儿健康状况显著改善[18]。对于住院患者，既往研究提示，TIR越短，糖尿病患者心脏手术后近期预后越差[19]，糖尿病危重症患者死亡风险越高[20]。此外，真实世界研究数据显示，T1DM儿童患者TIR为45%~61%，整体偏低[21-22]。这些重要信息有望助力糖尿病特殊人群治疗实践的进一步优化，以期改善患者预后。
TIR愈受研究者青睐，德谷胰岛素再证优效性
由于TIR较HbA1c能提供更多细节信息，在临床研究中的应用也日趋广泛，越来越受到研究者青睐。SWITCH PRO研究是一项非常典型的引入TIR作为评估指标的随机对照试验，比较了低血糖高危T2DM患者在使用两种胰岛素治疗期间的TIR水平。结果显示，相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素TIR显著更优（72.11% vs 70.68%），每天维持正常血糖（3.9~10.0 mmol/L )的时间较甘精胰岛素增加了20.6 min；且事后分析显示，与甘精胰岛素组相比，德谷胰岛素组达到临床显著意义的≥5%TIR变化的患者比例更多（39.5% vs 28.8%）[23]。2020 ADA指南也指出，TIR每增加5%，与T1DM、T2DM患者的临床显著获益密切相关[6]。在低于目标范围的时间（TBR）指标中，德谷胰岛素夜间TBR显著低于甘精胰岛素，验证了德谷胰岛素在夜间低血糖方面的优势[23]。
目前关于基础胰岛素治疗的TIR数据总体尚较为有限。一项日本的小样本研究显示，T2DM患者接受一天一次德谷胰岛素治疗8周，TIR(3.9~10.0 mmol/L) 高达77.3%[24]，达到并超过了目前共识推荐的TIR目标[5]。
新指标，新实践，新探索
综上，科技发展使得血糖控制的精确度量成为可能。TIR作为血糖度量的新指标，为糖尿病患者血糖管理提供了全新的视角。目前，糖尿病治疗领域对TIR的关注度正不断提高，TIR与糖尿病患者β细胞功能、血糖状况及并发症关系的循证医学证据逐步累积，指南/共识中有关TIR的推荐亦逐步完善。TIR在临床实际场景中的应用不断增加，从糖尿病特殊人群到临床研究，以及其他有待进一步延展的应用，如基于TIR估算HbA1c(eA1c) [25]、以包含TIR在内的血糖五角模型(CGP)评价血糖控制状况[26]等。未来，期待更深入、更广泛的研究探索出TIR在糖尿病发生发展过程中更多的重要意义。
参考文献
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*本文由广东省人民医院关海霞教授审校.
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