该研究首次揭示了甲状旁腺组织细胞动态，提出主细胞向嗜酸细胞转分化的新概念，颠覆以往对甲状旁腺组织结构和病理生理的认识，显著促进甲状旁腺解剖学及继发性甲状旁腺功能亢进机制研究的进步，为临床防控提供新靶点。

甲状旁腺是调节钙磷代谢的内分泌器官，由主细胞（90%以上）和嗜酸细胞（1%~5%）组成。正常状态下甲状旁腺嗜酸细胞数量很少，但在尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）患者中嗜酸细胞数量显著增加，且与SHPT药物治疗抵抗密切相关，其发生机制始终未阐明。本研究收集了20例尿毒症SHPT患者手术切除的甲状旁腺腺体76个，按病理类型分为主细胞结节、嗜酸细胞结节和混合性结节，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）等多组学分析以及细胞分子生物学等研究方法，率先证实：

①SHPT患者甲状旁腺主细胞向嗜酸细胞转分化，表现为线粒体异常富集：通过scRNA-seq研究成功建立第一个人类甲状旁腺转录组图谱，发现甲状旁腺除了主细胞和嗜酸细胞这两类固有细胞外，还包含少量巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及T细胞和NK细胞。通过拟时序分析首次证实主细胞可以向嗜酸细胞转分化，这一过程表现为细胞内线粒体的逐渐富集。

②嗜酸细胞内富集的线粒体存在代谢异常，与尿毒症内环境密切相关：通过seahorse及线粒体质量评估检测，研究者发现嗜酸细胞中线粒体的含量、生成、融合均显著高于主细胞，但单个线粒体的氧化呼吸功能低于主细胞，提示嗜酸细胞虽然富含线粒体，但存在线粒体代谢异常。将scRNA-seq与本课题组以往发表的RNA-seq进行联合分析，发现免疫与炎症、脂肪和能量代谢、矿物质代谢紊乱等17条通路均参与了主细胞向嗜酸细胞转分化，这些通路与尿毒症病理特征及线粒体生成密切相关，提示尿毒症所致机体内环境改变可能促进主细胞内线粒体异常富集，进而转化为嗜酸细胞。

③脱离尿毒症环境后，嗜酸细胞线粒体异常富集表型明显改善：通过将尿毒症患者甲状旁腺主细胞或嗜酸细胞结节移植到裸鼠中，研究者发现脱离尿毒症环境后这两类结节细胞增生程度显著降低，线粒体含量明显减少。通过转录组测序分析进一步证实，移植后甲状旁腺结节中嗜酸细胞占比显著降低，嗜酸细胞表型明显改善。

这项研究首次揭示尿毒症SHPT患者克隆样增生的甲状旁腺组织中存在主细胞向嗜酸细胞的转分化过程，为理解甲状旁腺组织结构和甲旁亢病理生理机制带来重大突破。

正常情况下人类甲状旁腺由主细胞和少量嗜酸细胞组成，细胞生存周期长达20年，属于细胞更替极低的腺体。但在慢性肾脏病患者中，甲状旁腺细胞显著增生，初期为弥漫性增生，后期表现为克隆样增生特征，是SHPT发生、发展的重要组织病理学基础，尤其嗜酸细胞的显著增生与药物治疗失败密切相关，临床亟需破解致病机制，为难治性SHPT寻求突破口。

本研究率先利用单细胞转录组测序、生信分析等新型研究手段，结合免疫病理、细胞分子生物学等经典实验技术，对SHPT患者手术切除的甲状旁腺组织进行深入研究，不仅构建了第一个人类甲状旁腺的转录组图谱，还揭示了在尿毒症环境中主细胞胞浆内线粒体富集、逐渐转分化为嗜酸细胞这一全新的病理过程，证实线粒体代谢异常参与甲状旁腺细胞增生、细胞功能异常及细胞表型的改变。这一发现颠覆了以往对甲状旁腺组织结构的静态认识，为理解SHPT发病机制提供了全新的理论，也为未来临床创新SHPT诊治策略奠定基础。

该研究另一个重要贡献是明确了线粒体代谢异常在甲状旁腺主细胞与嗜酸细胞之间动态转化以及细胞异常增生中的重要作用，为其他含有嗜酸细胞的内分泌器官病变或线粒体相关研究提供借鉴。

总之，这项研究成果颠覆了人类对甲状旁腺细胞结构简单、功能单一的认知，提供了尿毒症甲状旁腺转录组学共享数据，揭示了SHPT发病新机制，为解读肾脏病导致多器官损伤机制提供了全新视角，也为生命科学研究提供了崭新的线粒体代谢异常疾病模型。

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）属于肾脏病-矿物质骨代谢异常（CKD-MBD）临床综合征，是慢性肾脏病患者最常见的并发症之一，也是影响维持性透析患者生存预后和生活质量的主要因素。CKD-MBD处于肾脏病和内分泌学科交叉地带，关注较少，知识空白多，临床诊疗规范尚未完善，早期防控缺失，内科治疗普遍较晚。尤其SHPT，临床治疗过程中常出现药物抵抗，需要联合外科进行手术干预，但SHPT导致的骨折、多器官病变逆转困难，给患者造成严重危害。

复旦大学附属华山医院肾病科陈靖教授从事肾脏病血液透析专业30余年，率先在国内开展CKD-MBD系列工作， 1999年便组建了多学科诊疗团队，于上海地区成功开展第一例“甲状旁腺切除+前臂移植术”治疗难治性SHPT患者，建立内外科协同诊疗方案并持续优化。同时，紧密围绕临床需求，积极开展CKD-MBD原创性科研，建立了长期随访患者队列和生物样本库，搭建了国内最完善的CKD-MBD研究平台，先后研发出个性化降磷AI计算器、维生素D新型检测方法、甲状旁腺体外干预、基因工程模式动物等一系列新技术。围绕尿毒症甲状旁腺增生机制，二十多年间研究团队坚持不懈地探索，揭示了炎症、表型转化等新机制，先后发表于JASN、KI、NDT等肾脏病领域一流期刊，国内外享有盛誉。近年来随着组学时代新技术的飞速发展以及生信分析的强大助力，研究团队第一时间将这些新技术用于SHPT研究，为这篇文章的诞生奠定了基础，也是生命科学、信息科学新技术助力临床医学研究的成功案例之一。

陈靖教授

通讯作者

主任医师，教授，博导，复旦大学附属华山医院肾病科主任，国家老年疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任、上海老年疾病人工智能辅助医疗工程技术研究中心主任、国际肾脏病学会-透析工作委员会委员、上海市医学会肾脏病学分会副主任委员等。长期从事肾脏病及血液净化临床工作，以CKD-MBD、肾脏衰老、血透新技术为主要学术方向，主持国家重点研发计划、国基金重点项目、国基金重点国合等课题20余项，在N Engl J Med子刊、J Am Soc Nephrol、Kidney Int、Sci Adv等杂志发表论文200余篇，获省部级科技成果奖4项。荣获“全国三八红旗手”等荣誉表彰30余项。

毛建萍

第一作者

医学博士，复旦大学附属华山医院助理研究员，主要研究方向为慢性肾脏病矿物质代谢紊乱，以第一作者在Kidney Int等杂志发表论文数篇。主持国家自然科学基金青年项目及上海市科委软科学青年项目，入选上海市“扬帆计划”人才专项。

陈靖教授率领的CKD-MBD多学科管理和科研团队包括肾脏病、甲乳外科、内分泌、超声影像、护理、公共卫生、生命科学、信息科学、人工智能等多领域，团队自1999年于上海地区率先开展SHPT内外科联合诊疗至今，团队构成日益完善，已共同开设多学科联合门诊，联合确定临床诊疗方案，优化手术及内科治疗路径，合作研发诊疗新技术和AI医疗产品，形成鲜明的临床特色。2013年起团队每年定期举办“华山论剑：CKD-MBD多学科高峰论坛”暨国家级继续教育学习班，普及和推广团队合作经验及临床、科研新理念和新技术，为提高我国在CKD-MBD领域的整体医疗水平做出重要贡献。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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