作者：广州妇女儿童中心 黄新疆

一广州 X 医院第 1 次住院，仍无法明确病因

一年半之前，父母带着小琪到当地医院看病，检查发现转氨酶升高，不清楚具体病因，给予护肝治疗处理。1 个月复查结果未见明显下降，继续予「护肝、护心」治疗。

转诊到广州 X 医院就诊，该院的儿科是华南地区最强，经过详细询问病史及体格检查，进一步检查发现：

1. 生化方面：ALT 93U/L, AST 144U/L, CK 789U/L, CK-MB 74U/L, LDH 1769U/L,尿酸 497μmol/L；

2. 免疫方面：TNFα 25.82pg/ml, IL-6 1736.74pg/ml；

3. 三大常规、凝血功能、血沉、CRP、血清铁蛋白、淋巴细胞绝对计数、体液免疫、肿瘤标志物、自身免疫性疾病相关抗体及血管炎抗体均未见异常；

4. 心电图、胸片、肝胆胰脾双肾胃肠道超声及全腹部+子宫及附件 CT 检查未见异常；

5. 骨髓穿刺未见异常；

6. 双髋关节、大腿肌肉 MR 平扫及增强未见异常；

7. 肌电图：双侧胫后神经、腓总神经的神经传导速度未见异常；双侧胫后神经 F 波未见异常；双侧胫前肌、左侧腓肠肌、左侧小指展肌及三角肌肌电图示神经源性损害。

总之，抽血、拍片、CT 和磁共振等一大堆检查都未能明确病因。唯一能确定的是，肌酶高（AST、CK 及 LDH）+有炎症反应（TNFα和 IL-6），其他诸多检查也都未见异常。

这种情况主要见于免疫相关的肌炎，但是免疫相关的肌炎常常会有血沉、铁蛋白及 CRP 等升高，或合并自身抗体异常。而小琪，除了肌酶高，似乎没有查到其他问题，与常见的免疫性肌炎不相符。

肌电图显示：诸多肌肉存在神经源性损害。那么，有没有可能是神经源性的异常，进而导致肌无力呢？出于这种考虑，免疫科医生决定请神经科医生会诊。

神经科认为，患儿神经系统检查大致正常，肌无力也没有晨轻暮重，肌无力与活动相关，走得越远越无力，考虑定位在肌肉，不考虑神经源性肌无力及重症肌无力。

排除了神经系统问题，免疫科认为经过一系列检查，虽然不能完全确定为免疫性肌炎，但是也没有其他可以解释的原因，给予大剂量丙球冲击治疗，同时给予药物降肌酶处理。然而，治疗效果并不显著，肌无力没有明显改善，肌酶也无法下降。

那么，究竟是什么原因呢？

二广州 X 医院第 2 次住院，柳暗花明

小琪家里花费了巨大金钱及时间，但无法明确病因，回家后继续服药治疗，但是效果不好。但是，因为在广州大医院看过，无法明确病因，家人也没有更好的办法。只能吃着药，边走边看，就这样又过了 1 年多。

原本只是下肢乏力，2 个月前出现了全身乏力，行走时双腿肌肉疼痛难忍，走路稍久一点，就双腿无力，呼吸和心率也会加快。实在忍不住，又去当地医院就诊，检查依然是提示肌酶高，治疗后乏力和肌肉疼痛的症状并没有缓解。

在山重水复疑无路的时候，家长决定再次带着孩子来广州 X 医院就诊，复查了包括免疫性自身抗体等血液检查未发现异常，复查了腹部 CT、头颅 MR、拍片、心电图及腹部超声，仍然未见异常。

复查下肢肌肉 MR 检查，提示双侧臀大肌、右侧臀中肌、双侧臀部皮下脂肪层散在多发片状异常信号影，结合病史考虑皮肌炎。

医生经过回顾病史发现除了肌活检，其他该做的检查都已经做了。既然 MR 也提示皮肌炎，那么有必要病理活检，看一下病理是否符合皮肌炎的情况。给予肌肉活检，提示不考虑皮肌炎，结果如下：

肌肉活检病理：镜下肌纤维横截面呈圆形或多边形，同一肌束中肌纤维大小较一致，未见明显肥大或萎缩，未见明显炎症浸润，局部间质散在点状出血，请结合临床。

一切又回到了从前状态，把之前做的检查又重新做了一遍，加上肌肉活检，但是依然无法明确病因。然而，患儿的肌无力及下肢疼痛却持续存在，且有加重趋势，逐渐发展到全身肌肉都无力，严重影响患儿的生活质量。

肌无力，排除神经源性、免疫性肌炎，难道是特发性炎症性肌病？但是，除了激酶高，似乎没有其他支持点。

下肢无力，除了常见的神经源性、免疫性病因之外，还包括外伤性、遗传缺陷性以及神经递质异常等。

外伤性，小琪没有外伤史，显然不支持；那么，需要排除遗传性神经递质异常和遗传代谢缺陷性病因导致的肌无力，如脊肌萎缩症（SMA）、多巴反应性肌张力障碍和杜氏肌营养不良（DMD），但从病例资料看，这 3 种疾病都不支持。

于是，医生对小琪进行遗传代谢缺陷病筛查：

1. 血浆氨基酸分析：脯氨酸轻度升高；

2. 血酰基肉碱分析：C3 水平偏低，提示继发性肉碱缺乏；C5,C6,C8,C10 等多种酰基肉碱水平偏高；

3. 尿有机酸分析提示：尿中见微量异戊酰甘氨酸、己酰甘氨酸、异丁酰甘氨酸，未见 3- 羟基异戊酸；

4. 复查尿有机酸分析提示：尿中见少量己二酸、癸二酸、辛二酸，微量 2- 羟基戊二酸、己酰甘氨酸；

综合上述遗传代谢缺陷的串联质谱筛查，符合多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD），又称戊二酸血症 II 型。

图：小琪的基因检测证实为 MADD，为复合杂合突变，突变分别来自父母

图：小琪的父亲为 MADD 携带者

图：小琪的母亲为 MADD 携带者

三罕见怪病，只用维生素 B2 却能「治愈」

MADD 罕见，在脂肪酸氧化代谢紊乱中，MADD 是较为常见的病种之一。不同的 MADD 临床表现差异非常大，分为新生儿发病型和迟发型两种。

前者症状重，表现为低血糖脑病、肌张力低下和严重代谢性酸中毒；后者可以在儿童任何时期发病，甚至有成人发病，起病隐匿。

迟发型 MADD 主要表现为间歇性肌无力，可累及躯干及四肢近端骨骼肌，也可以累积心肌和肝脏。

小琪早期表现为肌无力，生化表现为肝酶和激酶升高，说明累及骨骼肌和肝脏；逐渐表现出行走时气促、心慌和呼吸费力，说明累及心脏。

部分迟发型病例可能在疲劳、腹泻和感冒等应激下发生代谢危象，表现为嗜睡、呕吐、低酮症性低血糖、代谢性酸中毒、软弱和肝大等表现，生化方面表现为肝脏生化严重异常、凝血功能异常、血氨和乳酸升高。

“临床是脑病，生化是肝病”，这种情况通常被诊断为瑞夷综合征（Reye syndrome），严重可危及生命。我们在《儿童感冒用药后昏迷致死，是瑞夷综合征还是自身问题？》的案例——小安就是在感染后诱发瑞夷综合征，小安也是 MADD 患者；在这篇文章中我们提到，瑞夷综合征很多时候是遗传代谢缺陷病发生代谢危象的表现。

需要特别指出的是，MADD 的临床表现具有间歇性，在间歇期即便做了串联质谱，也可能完全正常，给诊断带来困难，有时候需要重复检验。

对于临床上肌病伴迅速恶化，尤其是应激引发的呕吐及代谢改变的患者，应高度 MADD，做基因检查。

对于核黄素反应性 MADD，即便只用大剂量维生素 B2（核黄素）治疗，也可以完全纠正临床症状和生化紊乱。小琪经过大剂量维生素 B2 治疗（100mg/次，一天三次）：

1. 5 天后肌无力明显改善，肝酶和肌酶明显降低；

2. 经过 1 个月治疗，肌力恢复到正常水平，肝酶和肌酶等完全正常；

3. 1 年后随访，肌力完全正常，跟正常人一样运动及生活，生化完全正常。

四MADD 生活中要注意什么问题？

MADD 属于脂肪酸代谢障碍，在空腹、应激时可能诱发代谢危象。因此，MADD 应避免空腹，避免饥饿过久。如果预计两餐进食间隔时间较长，建议带糖果在身上，以避免空腹过久。

MADD 在生病时（应激）要注意补充足够热卡，给予高碳水化合物饮食（吃甜食），可以有效避免出现代谢危象（Reye 综合征）；建议不要参加马拉松之类的长时间运动，以免诱发代谢危象。

进食上，建议低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食，避免大量摄入脂肪类食物。

此外，随着串联质谱在新生儿的广泛应用，该项目多为收费项目，建议所有新生儿筛查时，也要包含此项目。

来源：儿科医生孔令凯