肝脏活组织检查（以下简称活检）目前仍是肝脏疾病诊断和严重程度评估的金标准，然而大量潜在的NASH患者因无法进行肝脏活检而被延误诊治。活检的有创性、取样偏差、观察者间误差和不能动态进行等不足，已不能满足临床诊疗和药物临床评估的需求。

病理学诊断对肝活检的标本和大小有具体要求，应力求用粗针（16G）穿刺，标本长度须在1.0 cm以上（1.5~2.5 cm），在光学显微镜下可观察到6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规行H-E、网状纤维和（或）Masson染色，以准确判断肝组织内脂肪变性、炎症活动度和纤维化程度。病理医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并与临床密切结合，保证病理学诊断的准确性。NAFLD肝脏组织学诊断和评估应从脂肪变性、炎症和纤维化3个方面进行评估。

肝脂肪变性传统上可分为大泡性、小泡性，以及兼有大泡性和小泡性的混合性。大泡性和小泡性脂肪变性的病因学、发病机制、预后差异较大。肝脂肪变性的范围通常采用半定量方法评估，最可靠的方法是根据肝组织的腺泡结构测算脂肪变性的肝细胞百分比：5%~33%为轻度脂肪变性，34%~66%为中度脂肪变性，＞66%为重度脂肪变性。

脂肪性肝炎的组织病理学诊断至少包括肝脂肪变性、肝细胞损伤（通常表现为气球样变），以及小叶内炎症，特别是肝腺泡3区病变。其他常见的非特征性表现包括肝细胞核糖原贮积、脂肪肉芽肿、嗜酸性小体、过碘酸希夫染色阳性的库普弗细胞和马洛里小体。随着肝脂肪变性和炎症的发生，部分NAFLD患者出现肝纤维化，但肝纤维化并非诊断的必要条件。

现有2种NAFLD评分系统用于临床诊治和药物疗效评估。临床实践中对于成人NAFLD组织学评价建议采用脂肪肝进展阻断-脂肪变性活动性纤维化组织学评分系统（FLIP-SAF) 。病理学报告应包括肝脂肪变性、气球样变、小叶内炎症和肝纤维化的有无及其程度，建议根据FLIP-SAF将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0、F1期）、显著或进展性纤维化NASH（F2、F3期）和NASH肝硬化（F4期）。对于儿童NAFLD组织学评价，建议采用儿童组织学评分系统，病理学报告中应关注汇管区炎症、肝脂肪变性区域性不明显等组织学特征。在药物临床试验中，建议采用美国NASH临床研究网络推荐的评分系统。

无创诊断技术和方法是NAFLD诊断和评估的发展方向，现有的血清学检测、影像学技术可以初步反映肝脏炎症变化、量化肝脂肪变性和评估肝纤维化分期，但尚有很多不足，其诊断的准确性尚达不到临床应用标准。

一些实验室检查参数及其组合可评估肝脂肪变性，主要有NASH Test，基于高血压、ALT水平和胰岛素抵抗（HAIR）评分系统，以及脂肪肝指数和NAFLD指数。NASH Test由欧洲学者提出，包括年龄、性别、身高、体质量、三酰甘油、总胆固醇、ALT、AST、TBil、α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、结合珠蛋白和GGT共13个指标，对NASH诊断准确度中等（AUC值为0.79）；HAIR评分系统包括血压、ALT和胰岛素抵抗；脂肪肝指数包括三酰甘油、BMI、GGT和腰围；NAFLD指数包括性别、BMI、三酰甘油、白蛋白、ALT、AST和高密度脂蛋白等，这些参数的诊断价值还需要更多的临床研究进一步验证。

影像学诊断方面，传统超声是诊断肝脂肪变性最常用和最简单的方法，可初步对肝脂肪变性进行分级。传统超声诊断中-重度脂肪肝的灵敏度和特异度分别为85%（80%~89%）和93%（87%~97%）。超声在临床中的使用有一些局限性，对于轻度脂肪变性患者，其诊断的灵敏度明显降低。定量超声技术是从超声背向散射信号中挖掘频率、相位和统计等信息来用于肝脏组织特征，未来有可能成为监测脂肪肝的重要工具。常规CT和MRI有一定的价值，可半定量判断肝脂肪变性。

受控衰减参数（CAP）是由肝脏瞬时弹性硬度检查（FibroScan）所得的可反映肝脏脂肪含量的特异性指标。Karlas等对21项研究进行了meta分析，包括2735例肝病患者（37%乙型肝炎，36%丙型肝炎，20% NAFLD或NASH，7%其他病因），结果显示CAP检测肝脂肪变性程度的AUC值为0.82，假阴性率和假阳性率分别为31%和18%。有研究结果显示，国内学者开发的FibroTouch系列超声诊断仪对肝脂肪变性也有很好的诊断价值。磁共振波谱（MRS）可以利用共振频率测量质子信号，量化水或脂肪频率的信号强度，同时计算出脂肪信号分数，被认为是量化肝脂肪变性的金标准。然而，MRS需要专门的技术和额外的设备，检查时间较长，不能检测肝脏整体的脂肪含量，因此在临床应用方面仍有一定的阻碍。磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是基于成像的方法来量化肝脏脂肪含量，在得到肝脏图像的同时，可选择感兴趣的区域进行测量，以便对同一肝脏区域进行纵向随访。越来越多的研究证实，MRI-PDFF作为评估药物改善肝脂肪变性的无创技术，可取代肝脏病理活检运用于NASH Ⅱ期临床试验中，但MRI-PDFF无法评估肝脏炎症、气球样变或纤维化。

NAFLD的肝脏病理学炎症表现主要是气球样变和小叶内炎症细胞。NASH区别于单纯性脂肪肝的显著特征是存在小叶内炎症。随着病情进展，NASH患者血清中许多炎症标志物水平明显升高，如CRP、铁蛋白、TNF-α、IL-6和IL-8等，但是这些标志物易受许多干扰因素影响，无法达到临床检测要求。由于影响肝脏炎症的发生因素较多且与炎症相关的特异指标太少，目前尚无较满意的无创诊断指标或指标组合，以及影像学参数或检查技术。

目前，尚缺乏血清特异性NAFLD肝纤维化诊断指标；单一血液指标对肝纤维化的评估作用有限，联合检测和评估可提高诊断价值。已对数个以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型进行了评价，部分模型诊断价值较高，但难以在临床常规开展应用。这些非创伤性肝纤维化评分通常用于鉴别或排除显著或进展期肝纤维化脂肪肝患者。研究表明，NAFLD纤维化评分和基于4因子的纤维化指数（fibrosis 4 score）等评分的诊断效力在不同年龄段人群中有所不同，老年人（≥65岁）的特异度较低，而青年人（＜35岁）的准确度较低。在不同种族人群和特殊亚群（如糖尿病和肥胖人群）中，无创评分和瞬时弹性成像肝硬度截断值效力也有不同的变化。不管代谢指标如何，与欧洲人种相比，南亚人种血液生物标志物的准确性均欠佳。未来基于血液的生物标志物或成像技术等非创伤性诊断将取代肝活检评估和诊断NAFLD，包括NAFLD新药研究和开发的疗效评估，这些技术和方法需要在大量NAFLD患者中进行临床验证，以保证其诊断的准确性而被临床所接受。

影像学诊断因无创、重复性高等优势，逐渐用于评估NAFLD肝纤维化程度。常规超声、CT、MRI检查对于早期NAFLD肝纤维化常无特征性发现，因此，对NAFLD肝纤维化的早期诊断意义不大，但可以帮助发现肝占位和肝硬化。瞬时弹性成像和磁共振弹性成像已成为目前无创性诊断和评估肝纤维化较有前景的方法。声脉冲辐射力弹性成像和二维剪切波弹性成像技术尚在临床研究阶段。

内容节选自《非酒精性脂肪性肝病：诊断与评估方法》