在药物的研发史中，相当多的药物研发与自然界中的动物和植物有密切关系。ACEI的研发与一种剧毒的生物——巴西蝮蛇相关。

1933年，Maurício Rocha e Silva教授发现蛇毒可使血压顽固性降低。他对蛇毒中能使血压降低的成分产生了浓厚兴趣。1948年，Silva教授从蛇毒中提取出降压物质，并将其命名为缓激肽。

1965年，另一位科学家Sergio Ferreira教授从蛇毒中提取出抑制缓激肽降解的物质。

1968年，诺贝尔奖获得者、著名科学家John Robert Van教授安排两位著名的药理学专家Miguel Ondetti 和 David Cushman继续研制ACEI。1971年，两位药理学教授从蛇毒中提取出了替普罗肽，这是一种静脉制剂，由于在高血压患者中不方便使用，并未进一步临床研究。两位药理学家继续努力探索，1976年，化学合成物卡托普利研制成功。

1977年，卡托普利临床试验全面开启。1981年，卡托普利正式上市。1985年，第二种ACEI依那普利研发成功。此后，贝那普利、福辛普利、赖诺普利、咪哒普利、雷米普利相继上市，开创了高血压领域和心衰领域ACEI治疗的新纪元。

正是由于对ACEI药物研发的卓越贡献，两位药理学家David Cushman和Miguel Ondetti获得了1999年阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖（Albert Lasker），该奖仅次于诺贝尔奖。

ARB的出现晚于ACEI，第一种ARB氯沙坦于1994年上市。1996-2002年，缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦先后上市，为高血压及心衰的治疗增添了更多选择。

肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）主要由两个酶（肾素和血管紧张素转化酶）及一个底物（血管紧张素原）和若干产物组成。RAAS是人体心血管活动的主要体液调节系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ被血浆或者组织中的血管紧张素转换酶降解为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ及其产物刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中有显著作用，也是循环血压以及各脏器血液循环的重要调节系统。如RAAS组成示意图所示，血管紧张素Ⅱ可被血管紧张素转换酶2（ACE2）降解成血管紧张素1-7（Ang 1-7），对于激活的RAAS起到反调节作用。

图1 RAAS的组成以及该系统的主要药理激活剂和抑制剂

在众多血管紧张素家族成员中，血管紧张素Ⅱ的作用最为重要，其主要生理作用包括循环系统中的作用、心脏内局部RAAS的作用以及血管内局部RAAS的作用。

在循环系统中，AngⅡ的生理作用几乎都是通过血管紧张素受体AT1产生，主要生理作用包括①缩血管作用；②促进交感神经末梢释放递质；③通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增加，血压升高。引起或增强渴觉，导致饮水行为；④促进醛固酮的合成和释放；⑤对内皮祖细胞的刺激。

在心脏内局部，RAAS的主要作用包括①正性变力作用；②致心肌肥厚作用，促进成纤维细胞的增生；③调节冠状动脉阻力，引起冠状动脉收缩，阻力增加；④抑制心肌细胞生长、促进细胞凋亡AngⅡ作用于AT2受体时，起到此种作用。但此种作用只有在AT1受体被拮抗后才可以实现。

在血管内局部，RAAS的主要作用包括：①舒缩血管作用；②导致血管平滑肌细胞肥大、增殖、分化和迁移；③促进血栓的形成。

血管紧张素Ⅱ的生理作用给心力衰竭患者带来诸多有害结果，包括提高交感神经活性和降低副交感神经活性使血管张力升高；增加心肌耗氧量；加重心血管系统负荷；引起醛固酮分泌增多，导致水钠潴留和循环血量增加；促进心肌间质、胶原成分和平滑肌增生、重构；诱发心肌细胞、平滑肌细胞凋亡。以上有害结果最终使心脏功能走向衰竭。心衰患者在疾病早期，通过对神经内分泌系统激活使心血管系统进入代偿期，然而，这种过度激活则将会使心衰进一步恶化，从而进入失代偿期。

ACE2/Ang 1-7则对激活的RASS起反调节作用。

ACEI的主要作用是抑制血管紧张素转换酶，从而减少血管紧张素Ⅱ的生成，具体包括：减少AngⅡ对心血管的毒性作用；减少对缓激肽的降解，提高缓激肽和前列环素水平，保护内皮，扩张血管；提高缓激肽和前列环素水平；提高ACE2活性和Ang 1-7水平。

ARB的主要作用机制包括：阻断AT1 受体；阻断所有途径产生的AngⅡ通过 AT1受体对心血管的毒性作用。ARB对缓激肽代谢的影响小，这也是ARB引起咳嗽的不良反应较小的原因。

ACEI/ARB的药理学作用主要分为两部分，一方面是对全身血流动力学的作用，另一方面是对器官的生物学效应。血流动力学方面的作用主要为扩张小动脉和小静脉，减少水钠潴留，降低血压，降低心脏前负荷和后负荷，改善心功能，降低交感神经活性的作用。

在生物学效应方面，对于心脏和血管，ACEI/ARB能逆转心脏和血管重构，逆转心房重构，改变心房的电重构，减轻压力对血管的机械损伤、改善内皮功能、恢复血管弹性；对于肾脏，ACEI/ARB能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄，降低蛋白尿，延缓肾功能损害。ACEI和ARB在药理学作用方面的区别如表1所示。

表1 ACEI和ARB的药理学作用区别

目前已经上市的ACEI主要包括卡托普利、依那普利、贝那普利、雷米普利、赖诺普利、培哚普利、福辛普利。其中，卡托普利的起效时间最快，仅15分钟，半衰期较短，作用持续时间短，其他几种普利的作用时间可达24小时，作用持续时间较长。除卡托普利外，其他几种普利可每日1~2次给药。

临床上使用的ARB种类主要包括厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。ARB类药物一般起效较快，维持时间可达24小时以上，每日1次给药。

临床上以射血分数≤40%作为诊断HFrEF的标准，ACEI和ARB应用于HFrEF患者的循证医学证据非常充分。从20世纪80年代一直到21世纪前10年，国内外研究者对ACEI和ARB进行了多项大规模随机对照研究，这些研究为ACEI和ARB在心衰的应用提供了丰富的循证医学证据。

2021年，发表在Pharmacol Res的荟萃分析基于1989年至2019年随机对照试验，探讨了RAS抑制剂对HFrEF心脏逆转重塑的治疗效果。分析指标包括左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期容积（LVEDV） 和收缩末期容积指数LVEDV（LVEDVI）和LVESV（LVESVI）以及左心室舒张末期内径 （LVEDD） 和收缩末期内径（LVESD）。分析结果显示，排除其他伴随治疗，ACEI及ARB均显示出对LVEF的改善；ARB未显示出统计学差异，但有改善LVEF的趋势；ACEI联合ARB对LVEF患者未有显著影响；ACEI/ARB分别与β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂联合应用，或ACEI/ARB与β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂三联应用，对LVEF有显著改善作用。

2020年，一项发表于Am J Med的荟萃分析纳入2017年10月前的随机安慰剂对照心力衰竭试验，分析显示，与安慰剂相比，无论是ACEI还是ARB均可延缓HFrEF患者死亡，ACEI和ARB联合应用未显示出延缓死亡的作用。

2021年，发表于Eur J Heart Fail的荟萃分析旨在评价药物对HFrEF患者健康相关生活质量影响，纳入以健康相关生活质量作为结果的随机安慰剂对照试验。研究结果发现，ARB类的药物对HFrEF患者的生活质量有改善作用，而ACEI对其未见明显改善作用。

2019年，一项发表于Circ Arrhythm Electrophysiol的荟萃分析评估了RAS抑制剂联合心脏植入式电子设备治疗HFrEF的疗效，结果显示，ICD或CRT联合ACEI/ARB均有降低HFrEF患者全因死亡率的趋势；单独使用ACEI以及ARB以及与心脏植入设备联合使用时，对患者的预后均有改善作用。

正是由于ACEI和ARB在HFrEF患者中充分的循证医学证据，国内外指南对于ACEI及ARB均为Ⅰ类推荐。

《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐，所有HFrEF患者均应使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受（Ⅰ类推荐）。对于不能耐受ACEI 的HFrEF患者，推荐使用ARB（Ⅰ类推荐）。

图2 《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》慢性HFrEF患者药物治疗推荐

在《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中，ACEI和ARB均为Ⅰ类推荐。对于HFrEF患者，推荐使用ACEI；对于无法耐受ACEI或ARNI有症状的心衰患者，推荐使用ARB；该指南推荐，可以使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ类推荐）；可以考虑在没有接受ACEI治疗的心衰患者（即初始治疗）中开始沙库巴曲缬沙坦治疗（Ⅱb类推荐）。

图3 《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》HFrEF管理流程

图4 《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》ACEI/ARB治疗HFrEF的推荐

《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》，对ACEI和ARB同样为Ⅰ类推荐，指南建议对于目前或既往有症状的慢性HFrEF患者，若无法使用ARNI，建议使用ACEI以改善心衰患者预后；若因为咳嗽或血管性水肿不能耐受ACEI同时又不能使用ARNI的患者，则建议使用ARB来改善心衰患者的愈后。与ESC心衰指南类似，AHA/ACC/HFSA指南同样对ARNI的推荐高于ACEI和ARB。不过，由于ACEI和ARB仍有充分的循证医学证据，所以对于HFrEF患者，ACEI和ARB改善心衰患者预后的地位不容置疑。

图5  《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》C期和D期HFrEF的治疗流程

图6  《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》HFrEF治疗推荐

ACEI和ARB在心衰中的适应证是HFrEF，其禁忌证主要包括：①患者有血管性水肿的历史；②已知双侧肾动脉狭窄（单侧肾动脉狭窄并非ACEI和ARB使用的禁忌证）；③患者处于怀孕或者是备孕阶段；④已知过敏反应或其他不良反应（药物特异性）。以下情况应谨慎使用ACEI及ARB：①显著高钾血症（K+＞5.0 mmol/L）；②肾功能异常[肌酐＞221 μmol/L （＞2.5 mg/dl） 或eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）；③症状性或严重无症状性低血压（收缩压＜90 mmHg）；④需要注意药物的相互作用：钾补充剂、保钾利尿剂、非甾体抗炎药等。

《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》中对于常用ACEI制剂及剂量有明确建议，推荐的ACEI有7种；ARB有3种，包括坎地沙坦、缬沙坦和氯沙坦，原因在于这3种药物循证医学证据更充分。指南对于ACEI和ARB的起始剂量均推荐从小剂量起始，可逐渐增加至目标剂量。

图7 心衰中常用的ACEI/ARB制剂及剂量

指南建议所有患者在使用ACEI和ARB之前应当检查基线肾功能和电解质；其使用是从低剂量开始逐渐加倍，以不少于两周的间隔将剂量增加一倍；在患者耐受的情况下，可对住院患者或受到密切监测的患者更快速地增加剂量；部分难以达到目标剂量的患者，则以其能够耐受的最大剂量作为目标剂量；起始1~2周及末次剂量滴定1~2周后复查血生化（尿素氮、肌酐、K+），此后每4个月监测血液生化；在使用ACEI和ARB的过程中，应避免突然停药，否则会引起患者症状加重。

HFmrEF定义为射血分数介于41%~49%。目前无针对ACEI和ARB治疗HFmrEF患者的研究，但既往部分研究曾经纳入过HFmrEF患者。2020年，发表于Eur J Prev Cardiol 的一项系统评价和荟萃分析探讨了RAS抑制剂治疗HFmrEF的作用。研究结果显示，ACEI及ARB对HFmrEF患者的全因死亡有显著改善作用。

ESC指南对ACEI及ARB治疗HFmrEF患者均为Ⅱb类推荐，可考虑在HFmrEF患者中使用ACEI和ARB以进一步降低心衰患者住院和死亡风险，改善患者预后；AHA/ACC/HFSA指南对于ACEI和ARB治疗HFmrEF患者同样是Ⅱb类推荐，可使用ACEI和ARB来降低心衰住院和心血管死亡的风险。

图9《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》HFmrEF治疗推荐

所有ACEI、ARB在HFpEF中的治疗并未得到明确改善预后的循证医学证据。

2021年，一项发表于Cochrane Database的荟萃分析评价了RAS抑制剂在HFpEF中的疗效。结果发现，无论是心血管死亡、心衰再住院、全因死亡率，还是生活质量，RAS抑制剂均未显示出改善预后的作用。

由于未获得改善HFpEF患者预后的循证医学证据，目前指南对于ACEI和ARB并无高级别推荐。AHA/ACC/HFSA指南在HFpEF 患者将ARB作为Ⅱb类推荐，建议在特定的HFpEF 患者中，可考虑使用 MRA、ARB或ARNI来降低住院率，特别是在LVEF处于限定范围下限的患者中。

图10  《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》HFpEF治疗推荐

高血压是心衰尤其是HFpEF心衰患者最重要和最常见的基础疾病及合并症，中国指南及欧美指南对于高血压患者的首选推荐药物均为ACEI和ARB。

图11 《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》基础疾病及合并症的治疗推荐

图12 《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》心衰合并症管理推荐

图13 《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》有心衰合并症患者的其他治疗方法

2021版ESC指南对于心力衰竭合并癌症的患者首次给予了药物推荐：对于蒽环类药物化疗期间出现收缩性左室功能不全（定义为 LVEF降低10%且数值低于50%） 的癌症患者，应考虑ACEI和β受体阻滞剂（首选卡维地洛治疗）（Ⅱa类推荐）。

在2022版AHA/ACC/HFSA指南中，对于有癌症治疗相关心肌病、LVEF＜50%的无症状患者，推荐使用ARB、ACEI和β受体阻滞剂治疗（Ⅱa类推荐）；指南指出，肿瘤治疗包括化疗以及靶向治疗等，均可能引起癌症患者左心功能障碍。

近年进行了一些药物干预研究评估改善心衰患者预后的药物能否改善肿瘤治疗引发的心功能障碍。2021年，发表于Eur Heart J的荟萃分析显示，ACEI/ARB与安慰剂相比，对因肿瘤治疗导致射血分数降低的患者，LVEF有改善趋势。2022年发表于Eur J Cancer的荟萃分析显示，ACEI和ARB对于接受心脏毒性化疗的患者，肿瘤患者新发心衰风险有降低趋势；ACEI和β受体阻滞剂联用时，对于降低新发心衰的趋势更明显。

使用ACEI和ARB的常见不良反应主要包括无症状或症状性低血压、咳嗽、肾功能恶化和高钾血症等。

如果出现无症状低血压，通常不需要改变现有治疗方案。

一旦患者出现症状性低血压，如头晕或头昏，此时首先需要调整的并非ACEI或ARB，而是考虑其他对血压有影响，的硝酸盐、钙通道阻滞剂和其他血管扩张剂（如果合并应用），病情允许则减少剂量或停用。如果没有充血的迹象或症状，考虑减少利尿剂的剂量，以升高患者血压。

咳嗽是ACEI常见的不良反应，尤其是干咳。这是由于ACEI会减少缓激肽降解，从而引起咳嗽。如果患者出现新发咳嗽，首先应排除由于心衰加重导致肺水肿所引起的咳嗽，ACEI引起的咳嗽并非一定要停用ACEI，可先观察；如果患者出现严重咳嗽（如导致患者无法入睡），并证明是由ACEI引起的咳嗽，此时应考虑用ARB替代ACEI。

在使用ACEI过程中，需要对患者的肾功能以及血钾水平进行持续监测。如BUN、肌酐、 K+水平轻度增加且没有症状，无须调药；如肌酐高于基线50%或大于266 μmol/L （3 mg/dl）/eGFR＜25 mL/（min·1.73 m²），可继续观察，以较小的值为准是可以接受；如K⁺＜5.5 mmol/L。如果患者无相关症状，也可以考虑继续使用，密切观察；如患者出现尿素氮、肌酐或K+过度上升，考虑停止合并使用的其他肾毒性药物，如非甾体抗炎药和其他K⁺补充剂或保钾利尿剂，如果没有充血迹象，减少利尿剂剂量，以减少肾前性肾功能不全；如患者肌酐或K⁺上升高于上限，并已调整伴随药物，可减半ACEI/ARB的剂量，并在1~2 周内复查血生化；如果K+升高至＞5.5 mmol/L 或肌酐升高至＞100%或＞310 μmol/L （3.5 mg/dl）/eGFR＜20 mL/（min·1.73 m²），应停用ACEI/ARB并寻求专家意见经常连续监测血生化，直到K⁺和肌酐稳定。

入院查体：BP：130/90 mmHg，HR：102次/min，律齐，伴有双下肢轻度水肿。

辅助检查：N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）3202 pg/ml；肝功能转氨酶及肾功能正常。

入院心电图：窦性心动过速，左室高电压。

心脏磁共振成像示：左室增大，室间隔近中段及左室下壁的厚度在正常高线略偏厚。考虑左心受累疾患，结合临床，高血压继发失代偿可能性大，LVEF 33%。

高血压3级、极高危、心脏扩大、心律失常、房性期前收缩、心力衰竭、心功能Ⅲ级；痛风；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；高血压视网膜病变。

按照指南推荐的药物予以标准治疗：托拉塞米片40 mg qd，螺内酯20 mg qd氯沙坦钾片0.1 qd，琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg bid，地高辛片0.125 mg qd，氯化钾缓释片、盐酸曲美他嗪片、辅酶q10片。

患者在容量负荷症状情况下好转之后，出院1个月、2个月及1年，分别观察患者随访结果，

出院后1个月：NT-proBNP 761 pg/ml；心脏超声：左室舒张末径14 mm，LVEF 32%。由于患者无明显容量负荷增重，故将托拉塞米减量，并将氯沙坦钾从0.1 qd加量至0.15 qb。

出院后3个月患者复查，NT-proBNP 44.9 pg/ml；心脏超声：左室舒张末径57 mm，LVEF 58%。在患者血压允许的情况下，将氯沙坦钾从0.15 g qd加量至0.1 g bid。琥珀酸美托洛尔也调整至71.25 mg bid（出院后2月时调整）。

出院后1年：患者未见明显的胸闷气短的症状，NT-proBNP 28.8 pg/ml；心脏超声：左室舒张末径55 mm，LVEF 57%。嘱患者持续服用氯沙坦钾片0.1g bid和琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg bid（出院后4个月时调整）。

本例患者是使用心衰指南推荐药物治疗的成功案例，在治疗的过程中使用了 ARB（氯沙坦钾），并从小剂量开始使用逐渐加量到目标剂量。同时使用指南所推荐的其他药物，成功改善患者了预后。