本次CSCO年会【IO云端对话】专场邀请请到浙江省肿瘤医院范云教授与复旦大学附属肿瘤医院常建华教授带领西京医院张红梅教授、复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授以及福建肿瘤医院林根教授，探讨中国首个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃）的临床实践问题，围绕免疫治疗时机、免疫治疗的生物标记物及治疗相关不良反应时间管理等热点问题进行了探讨，以期达到向与会医师和网络医师传递前沿实用的医学知识，以期达到激发肿瘤领域医师共鸣、引起广泛讨论、推动肿瘤医学进步的目的。现整理专家现场观点，以飨读者。 

【会议现场视频】

着眼于治疗时机提前，将患者获益最大化

范云教授首先提出免疫治疗使用阶段的话题，几位与会年轻专家分别畅谈各自观点。接受免疫治疗需要良好的免疫状态，通过自身的免疫能力来杀伤肿瘤细胞，依据CheckMate 153研究显示，PS评分0~1的患者获益显著优于PS评分为2的患者，如果是PS评分较好的患者，可在经济条件允许下，尽早接受免疫治疗。甚至今后将免疫治疗阶段提前，尝试运用于辅助治疗、新辅助治疗，通过免疫清除残留病灶，获得病理完全缓解（pCR），最终达到治愈的目的。

就免疫治疗发展历程来看，免疫治疗初始应用于晚期恶性肿瘤，但随着临床实践的推进和发展，免疫治疗的前景更加广阔，比如说推广到晚期恶性肿瘤的一线治疗、辅助治疗、乃至新辅助治疗，同时涵盖了免疫治疗联合放化疗、联合靶向治疗等可能性。在pacific研究中,另外一个PD-L1单抗Durvaluman，联合传统放化疗治疗局晚期非小细胞肺癌，已看到明显的PFS和OS的获益，而纳武利尤单抗单抗也在进行类似的研究，其结果值得期待。于此同时，在世界肺癌大会（WCLC）公布纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗的结果，获得较高的pCR；而今年新英格兰杂志也有关纳武利尤单抗新辅助治疗的研究，结果引人注目，病理结果提示肿瘤细胞死亡率可高达90%以上。当前基本确立免疫治疗先行的地位，随着免疫治疗不断的推广至辅助治疗、新辅助治疗等领域，可能带来肿瘤治疗的革命性改变。

加强生物标志物探索，助力实现肿瘤精准免疫治疗

常建华教授表示，随着纳武利尤单抗成为NSCLC二线标准治疗，虽然二线治疗不需要检测PD-L1表达，但免疫治疗探索之路必然走向辅助治疗、新辅助治疗以及联合治疗等治疗方式，在倡导全程精准治疗的情况下，还是需要有效手段，使得生物标志物更具有临床指导意义。

几位与会专家纷纷表示，探索过程需立足于现阶段生物标志物的优缺点并积极探究新的生物标志物。目前临床公认的三个指标分别是PD-L1的表达、TMB及错配修复蛋白或微卫星不稳定性，不过均或多或少存在一定缺陷。

首先，PD-L1虽检测方法方便简单快速，但检测可能存在以下四个问题，一是它的表达是一个诱导性表达，主要是肿瘤细胞浸润淋巴细胞，随后淋巴细胞释放r-干扰素，进而诱导PD-L1表达，这个过程易受多种因素影响，甚至感染都会影响其表达；二是其一致性不佳，影响临床应用推广；三是病理医生判读水平及经验不一，检测平台多，缺乏标准化；四是免疫微环境改变影响其表达。其次，TMB是一个非常具有预测疗效价值的指标，高TMB的肿瘤具有高免疫原性使其成为免疫治疗的合理靶点，但它只能定量肿瘤新生抗原，但没有统一明确的阈值，即不能定性，且具有费用高、周期长的缺点，这些均限制TMB在临床上推广，所以TMB与PD-L1表达相类似，它是一个线性指标，并不是有或无的指标，目前无相关研究提示其与疗效相关。最后，错配修复蛋白或微卫星不稳定性，它的核心问题是在肺癌里它的发生率非常低，不到2%，现阶段暂无应用价值。

对生物标志物探索的关注点在于如何使其成为有效的预测指标。目前不同产品的检测平台不一，病理医生判读及经验不一，今后需要通过与病理科积极有效的沟通与合作，同时动态监测指标变化，促进生物标志物检测向标准化、准确化的方向发展，实现多因素、多维度的标志物预测。与此同时，生物标志物与肿瘤免疫微环境改变的相关性，有望指导免疫治疗联合诸如放疗、化疗、靶向治疗等治疗方式，从而迎来获益最大化的契机。此外，免疫治疗尚有未知领域，建立有效群组biomarker，综合考虑患者基因突变、T细胞功能状态及宿主状态等相关问题，实现筛选优势人群，达到长期获益。

有效进行不良反应管理，实现临床治疗“安全驾驶”

在对话现场与会专家们还围绕免疫治疗安全管理方面分享了经验与感受。免疫治疗有效且区安全性均显著优于现有治疗手段，但毒性反应仍不容忽视。当前纳武利尤单抗处于在我国上市初始阶段，因此在用药期间，应关注各项毒性反应，包括少见的不良反应，积极解决相应不良反应问题。此外，目前免疫治疗多应用于二线以上甚至多重治疗当中，目前所知不良反应均来自一线治疗或二线治疗的临床研究，所以在用药特别是联合用药时，建议临床医生加强药物不良反应学习，注重临床实践中不良反应管理，同时可依据不良反应制定相应规范或监测模板，促使每一个临床医生在诊疗过程中，有理可依、有据可循，最大限度降低不良反应的发生。推广多学科诊疗（MDT）模式，规范肿瘤治疗，优化诊疗流程。

现场讨论的最后，范云教授做了如下总结。通过今天几位专家的探讨，总体讲达到一定共识。首先，纳武利尤单抗目前来说是晚期NSCLC的标准二线治疗，未来可能会走向晚期与局部晚期患者的一线治疗、维持治疗、新辅助治疗和辅助治疗；第二，建议在临床实践中二线治疗时尽早使用；第三，在二线治疗中使用纳武利尤单抗是不需要检测PD-L1等肿瘤标志物的，如果今后走到一线，TMB也是一个不错的选择，可能会作为伴随诊断的指标；最后，免疫药物治疗管理方面，不良反应总体来说小于化疗，在良好的临床管理下较为安全，并应根据各项指南内容处理相应的不良反应。

【本期专家介绍】