乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，严重威胁女性身心健康。2018年英联邦统计数据显示，乳腺癌发病率已上升至女性恶性肿瘤首位。据国际癌症研究机构（IARC）统计，中国年龄＜40岁的乳腺癌患者比例远高于欧美，而由于综合治疗和精准治疗手段的介入，乳腺癌死亡率下降为9.9/10万。近年来，随着国家“开放二胎”生育政策的实施，越来越多的乳腺癌患者有了生育要求。生育要求增多与生育数量低水平成为新时代乳腺癌治疗全程管理面临的新挑战，也成为诸多学者的关注焦点。笔者在此就乳腺癌患者生育安全性及生育保存相关常见问题进行阐述及归纳。

1.生育对乳腺癌患者预后的影响

       在乳腺癌患者生育过程中，激素水平的变化是否会导致肿瘤复发一直是困扰医患双方的问题。由于伦理问题及生育事件数量有限，目前暂无生育事件与乳腺癌预后相关性的大规模或前瞻性随机对照研究，然而与此相关的回顾性研究近10年来层出不穷。

       从目前现有资料看，乳腺癌治疗后再生育不会影响患者远期预后，相反，不少研究者发现，乳腺癌治疗后再生育者，预后较未生育者更好。证据级别相对较高且较为近期的研究由伊克巴尔（Lqbal）等发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol），该研究共入组6333例乳腺癌患者，将其分成乳腺癌诊断前怀孕，诊断时或诊断后怀孕，无怀孕三组，并对其进行随访。研究显示无怀孕组和乳腺癌诊断前怀孕组两组5年生存率明显高于乳腺癌诊断时或诊断后怀孕者（P=0.003），但校正后的多变量分析发现，影响组间生存的因素为诊断年龄，人表皮生长因子受体2（HER2）状态，是否放化疗等，与是否怀孕或乳腺癌诊断后怀孕并不相关。

       此类研究对妊娠不影响乳腺癌预后或结局的可能机制进行了分析，归结为以下几点：①实验室研究证明，高雌激素水平能使雌、孕激素受体表达的肿瘤细胞凋亡；②胎儿抗原出现在肿瘤表面，提示妊娠似乎起到了“免疫肿瘤”的治疗效果；③生产之后进行哺乳的患者，体内持续保持低雌激素水平，可能会改善预后。

       然而，也有学者提出“健康母亲效应”，即病情较轻患者往往自我感觉更好，所以更倾向于积极尝试怀孕，并更可能获得成功；反之，病情较重预后较差患者更有可能接受化疗，而化疗则会造成生育能力下降。阿奇姆（Azim）等于2011年发表的荟萃分析，包含14项回顾性病例对照研究，共1244人次妊娠，无妊娠者18145例。分析表明，在乳腺癌确诊后经历妊娠的患者，其死亡风险降低了41%，且无论是雌激素受体（ER）阳性还是阴性，妊娠均不影响生存。Azim认为，乳腺癌患者妊娠并不影响预后，甚至可能有保护作用，但是文章中对“健康母亲效应”的分析，未能完全排除该效应的影响。同年，瑞典学者沃洛奇（Valachis）等对包含49470例绝经前乳腺癌患者的20项研究进行了荟萃分析，该分析纠正了“健康母亲效应”偏倚的影响，结果表明，在早期患者中，乳腺癌诊断≥10个月后妊娠并不会对预后造成不利影响，患者甚至还可能从中获益。

       因此，虽然尚缺乏确切高级别的循证医学证据证明妊娠是改善乳腺癌预后的保护性因素，但就目前来看，至少妊娠不会对乳腺癌患者预后造成明显的不良后果或者影响其安全性。当前，一项前瞻性研究BIG-NABCG正在进行，旨在评估妊娠对乳腺癌患者以及胎儿的安全性影响，我们期待该研究能对此类问题给出更为肯定的答案。

2.哺乳与乳腺癌患者预后的关系

    由于生育事件在广义上还包括哺乳事件，因此也有较少研究对哺乳与乳腺癌患者的预后进行相关性分析。

    由国际乳腺癌研究组（IBCSG）主持的病例对照研究入选94例乳腺癌患者，进行了生育及哺乳的回顾性研究，结果显示，经历了哺乳的乳腺癌患者生存有明显改善（RR=0.44，P=0.04）。2016年，勒夫-约翰松（Lööf-Johanson）对341例乳腺癌诊断后生育的哺乳患者进行了回顾性病例对照研究，该研究进一步印证了这一观点，并认为6个月以上的哺乳可改善患者预后。而关于哺乳事件与乳腺癌生存的前瞻性研究，目前还是临床有待探索的盲区，尚缺乏定论。

作者 | 黄隽 王守满 肖志（中南大学湘雅医院乳腺科）