据流行病学数据表明，在我国所有恶性肿瘤中，直肠癌位列第七，且近年来新发病例数呈上升趋势，疾病负担十分严峻。对于占比约70%的局部晚期直肠癌（LARC）（T3~4或N+）患者，直接手术治疗后肿瘤复发风险及远处转移风险较高，患者预后面临较大挑战，而全程新辅助治疗（TNT）可助力患者在术前最大程度缩瘤，保留器官功能且耐受性良好，已成为该类患者的标准治疗方案，特别是对于有高危因素的患者。

从新辅助治疗药物选择角度看，以卡瑞利珠单抗为代表的免疫药物可以激活体内T淋巴细胞功能，增强肿瘤应答，为改善LARC患者远期预后提供了强有力的支持和保障。其中，UNION研究以231例患者大样本数据证实基于既往标准放化疗基础上联合卡瑞利珠单抗治疗，可为LARC带来显著治疗获益，且没有额外增加安全性风险，开拓了LARC患者围术期治疗新思路。

既往研究显示，针对LARC中占比约5%的微卫星高度不稳定（MSI-H）/基因错配修复缺陷（dMMR）患者，免疫治疗展现出了优异的疗效，对于占比超90%的微卫星稳定（MSS）/基因错配修复完整（pMMR），疗效难孚众望。但令人惊喜的是，反观UNION研究中，入组LARC患者近94%均为MSS/pMMR分子亚型，获益却十分显著，更加凸显围术期免疫治疗应用为LARC患者带来的切实意义。

有鉴于此，若将免疫联合用于LARC患者的TNT治疗，能否进一步提升患者治疗获益，降低复发风险是值得深入探索的。既往一项纳入24例pMMR患者的国内研究显示，免疫联合全程新辅助放化疗治疗后，接受了手术切除患者pCR率为30%；另一项来自日本的Voltage研究纳入39例MSS型LARC患者，应用新辅助放疗后免疫治疗巩固治疗后，共有11例（29.7%）患者术后病理达pCR，为pMMR直肠癌患者带来了初步的免疫治疗启示，但仍存较大提升空间，相关探索仍需进一步深入以期更好地指导临床实践。

本项发表于国际外科学知名期刊JAMA surgery的Ⅱ期研究纳入经病理学确诊的高危直肠腺癌患者25例，首先接受3个周期卡瑞利珠单抗治疗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗，经核磁共振评估后予以50.4~54 Gy/22 f的长程放化疗。若患者未出现疾病进展，则再行2个周期的CAPOX巩固治疗。治疗期间，患者分别于放化疗、巩固化疗和手术前2周评估肿瘤变化，根据磁共振成像进行肿瘤退缩分级确定。从研究终点来看，该研究主要终点是接受手术患者的pCR率，次要研究终点包括治疗的不良反应、3年无病生存期、术后30天手术并发症发生率等。

从本次公布的短期研究结果来看，25例入组患者经检测分子分型均为pMMR且全部完成CAPOX诱导化疗联合卡瑞利珠单抗的治疗，最终共有22例患者完成了TNT治疗，充分表明该新辅助治疗方案耐受性良好。另外，肿瘤退缩分级可直接反映肿瘤对治疗的应答情况，本研究结果显示，在CAPOX诱导化疗联合卡瑞利珠单抗后，25例患者中有15例（60%）患者实现了≥50%的肿瘤退缩。新辅助治疗后，有22例（88%）患者发现≥30%的肿瘤退缩；12例（48%）患者实现cCR，最终4名患者选择观察等待。21例患者接受了R0切除术，R0切除率高达100%。

术后病理结果显示，21例患者中pCR率、MPR率和病理部分缓解率分别为33.3%（7/21）、38.1%（8/21）和28.6%（6/21）。在临床实践中，pCR较MPR更为难以达到，是广大临床医生行外科肿瘤切除的终极目标，代表着患者的肿瘤病灶完全消失，这不仅意味着免疫+TNT全程新辅助治疗取得了优异的疗效，而且提示着患者术后可不必强化治疗，具有更加理想的预后结局，为其带来长久生存的希望，意义重大。

新辅助治疗疗效

此外，安全性作为肿瘤治疗过程中的重要考量因素，直接决定患者的治疗完整性和依从性。本项研究中，不良事件大多数为1-2级，未发生4-5级不良反应，且免疫治疗相关不良反应较少，没有患者出现局部复发或死亡，总体安全可耐受。

近年来，随着治疗理念革新，免疫等多种新型药物的不断面世，局部进展期直肠癌的治疗已进入肿瘤学疗效和器官功能并重的时代，对于直肠癌的治疗策略不再是单一的固定模式，传统“放化疗→手术→辅助化疗”的三明治治疗模式弊端凸显[7]。取而代之的是，全程新辅助治疗策略将经典方案重新组合，将原有辅助治疗前移至术前，旨在提高患者化疗完成率和缩小肿瘤体积，以期改善患者预后。在此基础上，以卡瑞利珠单抗免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用激活机体免疫功能，增强肿瘤应答效果，可为患者再添获益。

值得一提的是，本次公布的Ⅱ期研究是迄今为止首次报道免疫联合全程新辅助治疗用于pMMR高危LARC患者的研究，治疗期间患者肿瘤退缩显著，近一半患者达到持续完全缓解状态，充分体现了免疫+全程新辅助治疗对LARC患者的卓越效果，并兼具可接受的毒副作用水平。从保器官功能角度看，长程放化疗+免疫治疗后，患者达CR率高达44%，相较于PKUCH-R02[8]研究中单纯长程放化疗所达到的27.9%，取得了明显的飞跃，也间接证明了卡瑞利珠单抗的加入为患者器官保留提供了更多机会。

武爱文 教授

北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心

主任医师 博士研究生导师

胃肠肿瘤中心结直肠病区（胃肠肿瘤中心三病区）主任

中国抗癌协会理事

北京抗癌协会常务理事兼理事长助理

北京抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员

中国直肠癌新辅助治疗后等待观察研究组（CWWD）发起人

中国医师协会结直肠医师专业委员会委员

中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员

中国医师协会肛肠专业委员会委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

北京医师协会手术技艺研究会委员

第七、八、九、十、十一届全国胃癌学术会议（2013-2016）秘书长

第十二届国际胃癌大会秘书长（2017）

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中国医学论坛报 桂晶晶整理

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