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开篇寄语：CDK4/6抑制剂的前世今生

2023-09-05作者：论坛报晶资讯

原创

作者：大连医科大学附属二院王开南李曼

细胞分裂是由细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）驱动的。在许多癌症中，cyclin D-CDK4/6通路过度活化，且不再依赖于有丝分裂刺激，从而促使肿瘤细胞发生无限增殖。大量临床前研究数据表明，乳腺癌细胞对CDK4/6活性具有显著依赖性。因此，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的引入为乳腺癌临床治疗带来了巨大突破。本文简单阐述CDK4/6i的作用机制、临床应用及不良反应管理。

专家寄语

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药品介绍

国内目前共有4款用于乳腺癌治疗的CDK4/6i上市：哌柏西利（Palbociclib，辉瑞）、阿贝西利（Abemaciclib，礼来）、达尔西利（Dalpiciclib，恒瑞）、瑞博西利（Ribociclib，诺华），其获批适应证如下：

表1：CDK4/6i适应证

*AI：芳香化酶抑制剂

作用机制

抑制CDK4/6活性，细胞周期阻滞作用

CDK4/6i通过与CDK4/6分子的ATP结合位点结合，从而竞争性抑制CDK4/6活化，继而阻滞细胞周期从G1期到S期的转化，最终抑制肿瘤细胞的无限增殖。然而，目前已获批的CDK4/6i对CDK4/6活性的选择性抑制能力不同（如下表）。值得注意的是，除细胞周期阻滞外，还可影响癌细胞内DNA复制、DNA修复、DNA甲基化和染色质凝聚、细胞代谢、细胞分化和凋亡等生物学过程。

表2：CDK4/6i作用靶点及IC50

协同抑制雌激素受体信号通路，内分泌治疗增效作用

雌激素受体（ER）与cyclin D1-CDK4/6间存在多重交互作用：(1)CCND1是ER直接靶基因；(2)ER可诱导E2F活化启动非雌激素依赖性转录级联，促进肿瘤细胞增殖；(3)cyclin D1可以直接结合ER，继而通过非CDK依赖性途径促进ER靶基因表达。因此，CDK4/6i能够抑制雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效作用，延缓、逆转内分泌治疗的耐药性。

增强肿瘤免疫原性，免疫治疗增效作用

多项临床前研究表明，CDK4/6i治疗可增强肿瘤细胞的免疫原性，目前分子机制尚不明确：(1)CDK4/6i通过激活MHC I类介导的IFN相关通路，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。(2) CDK4/6i可诱导肿瘤细胞发生代谢应激反应，并促进免疫刺激性趋化因子的分泌。(3)由于Treg细胞对CDK4/6抑制剂的抗增殖作用更敏感，导致免疫抑制性Treg细胞相对减少、CD8+ T细胞与Treg细胞比例增加，有利于免疫激活。

临床应用

新辅助内分泌治疗

对绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗，“AI+CDK4/6i”方案作为I级推荐。但对绝经前患者，“OFS+ AI+CDK4/6i” 方案作为Ⅱ级推荐。

来源：《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》

术后辅助内分泌治疗

（1）对绝经后、高复发风险的HR+/HER2-乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗，“AI+阿贝西利”方案为I级推荐。

来源：《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》

（2）对绝经前、淋巴结阳性或有危险因素的HR+/HER2-乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗，“OFS+AI/TAM+阿贝西利”方案为I级推荐。

来源：《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》

解救治疗

“AI/氟维司群+CDK4/6i”方案为晚期、未经内分泌治疗或内分泌治疗失败的乳腺癌患者解救内分泌治疗的I级推荐方案。

来源：《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》

不良反应管理

中性粒细胞减少

哌柏西利、瑞博西利和达尔西利最常见的不良反应均为中性粒细胞减少，该不良反应可逆，停药可恢复，建议定期复查血常规，对症处理。

腹泻

阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，应及时服用洛哌丁胺等止泻治疗，注意预防电解质紊乱。

QT间期延长

瑞博西利有心脏毒性，如与具有心脏毒性的化疗药物联用应警惕心律失常或心功能障碍的发生，应定期监测心电图和血清电解质。

静脉血栓栓塞

CDK4/6i治疗期间需要监测患者有无深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和体征，如有异常及时就医。如果血栓没有危及生命，可在抗血栓治疗的基础上继续行抗肿瘤治疗。

肝毒性

瑞博西利和阿贝西利可能产生肝毒性，治疗期间需监测肝功能，而哌柏西利和达尔西利不易产生肝毒性，故无需常规检测肝功能。

皮疹

达尔西利引起皮疹的发生率较高（20%左右），建议患者避免过度日晒，保持皮肤护理，必要时可使用局部润肤剂和局部类固醇药物治疗。

互动小问题

单选题：下列哪个临床研究为新辅助内分泌治疗应用“AI+CDK4/6抑制剂”方案提供了数据支持？

A. NeoPAL研究

B. Neosphere研究

C. Monarch研究

D. DAWNA-1研究

（正确答案将在明日文章的文末公布，记得来查看！）

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明日文章

内分泌敏感人群CDK4/6抑制剂应用攻略

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