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达可替尼与吉非替尼治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的最新进展

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

邬 麟-湖南省肿瘤医院 撰稿

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在 NSCLC 中较为常见，尤其是在亚裔、不吸烟、腺癌患者中。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，显著改善了 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存预后。达可替尼和吉非替尼作为 EGFR-TKIs 的代表药物，在临床应用中备受关注。本文将对二者治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的最新进展进行综述。

作用机制

吉非替尼

吉非替尼是第一代可逆性 EGFR-TKI，它通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合位点可逆性结合，阻断 ATP 与受体结合，从而抑制 EGFR 的自身磷酸化，阻断下游信号通路如 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 等的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移，诱导肿瘤细胞凋亡。但由于其可逆性结合的特点，容易受到 ATP 竞争，且对其他 HER 家族成员无抑制作用，在治疗过程中易出现耐药。

达可替尼

达可替尼属于第二代不可逆性 EGFR-TKI，不仅能不可逆地与 EGFR（HER1）结合，还能抑制 HER2 和 HER4 等其他 HER 家族成员。它通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域的半胱氨酸残基形成共价键，持续抑制 EGFR 激酶活性及下游信号通路传导，相较于第一代 TKI，对肿瘤细胞生长信号的阻断更为持久和广泛，这可能是其在部分研究中展现出更优疗效的重要机制基础。

疗效对比

无进展生存期（PFS）

多项大型临床试验奠定了达可替尼和吉非替尼在 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 治疗中的地位。ARCHER 1050 研究是一项随机、开放标签、III 期临床试验，旨在比较达可替尼与吉非替尼在 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 一线治疗中的有效性和安全性。结果显示，达可替尼组的中位 PFS 为 14.7 个月，显著长于吉非替尼组的 9.2 个月（HR = 0.59，P < 0.0001）。在中国人群亚组分析中，达可替尼的中位 PFS 更是高达 18.4 个月，凸显了其在特定人群中的优势。另一项研究也表明，对于初治的 EGFR 突变阳性患者，达可替尼在延长 PFS 方面优于吉非替尼，为患者提供了更长时间的疾病控制。

总生存期（OS）

尽管 ARCHER 1050 研究中两组均未达到中位 OS，但数据提示达可替尼组的 OS 有优于吉非替尼组的趋势（HR = 0.76，P = 0.066）。后续一些随访时间更长的分析进一步支持了这一趋势，达可替尼可能通过更持久的肿瘤抑制作用，对患者的长期生存产生积极影响。然而，也有部分研究认为，在 OS 方面，两组差异在统计学上不具有显著意义，可能与样本量、患者基线特征差异及后续治疗的影响等多种因素有关。

客观缓解率（ORR）

在 ORR 方面，达可替尼组和吉非替尼组表现相近。ARCHER 1050 研究中，达可替尼组的 ORR 为 74%，吉非替尼组为 71%。这表明两种药物在促使肿瘤缩小方面均有较好的效果，但达可替尼并未展现出显著高于吉非替尼的优势。不过，达可替尼组患者的缓解深度可能更深，部分研究观察到达可替尼治疗后肿瘤体积的缩小程度更为明显，这对于改善患者症状、提高生活质量可能具有潜在意义。

安全性分析

吉非替尼的安全性

吉非替尼总体耐受性较好，常见的不良反应包括皮疹、腹泻、肝毒性等。皮疹多为轻至中度，通过局部用药等对症处理措施多可缓解；腹泻一般也能通过调整饮食、使用止泻药物等得到控制。但吉非替尼引起的肝毒性需要密切关注，少数患者可能出现转氨酶升高，严重时可导致肝功能受损，临床应用中需定期监测肝功能。此外，还可能出现间质性肺炎等严重但较为罕见的不良反应，一旦发生，病情往往较为凶险。

达可替尼的安全性

达可替尼的不良反应谱与吉非替尼有所不同。其腹泻、皮疹、黏膜炎发生频率更高。腹泻可能较为严重，部分患者需要调整药物剂量甚至中断治疗，通过预防性使用止泻药物、饮食指导等综合管理措施，可在一定程度上减轻腹泻症状。皮疹常表现为痤疮样皮疹，影响患者外观，对患者心理和生活质量产生一定影响，可采用局部皮肤护理及口服药物等方法治疗。黏膜炎可导致口腔、咽喉部疼痛，影响患者进食和吞咽，通过口腔护理、局部用药等可改善症状。不过，达可替尼在肝毒性方面的发生率相对较低，这在一定程度上弥补了其在其他不良反应方面的不足。

耐药机制及后续治疗策略

吉非替尼的耐药机制与后续治疗

吉非替尼治疗后常见的耐药机制包括 T790M 突变（约占 50% - 60%），这是 EGFR 基因 20 号外显子上的点突变，导致对吉非替尼等第一代 TKI 耐药，但对第三代 TKI 如奥希替尼敏感。此外，还存在 MET 扩增、HER2 突变、BRAF 突变、PIK3CA 突变等旁路激活机制，以及小细胞肺癌转化等。对于 T790M 突变阳性的耐药患者，奥希替尼成为标准的二线治疗选择，可显著延长患者的 PFS。对于其他旁路激活机制导致的耐药，目前多采用联合治疗策略，如联合 MET 抑制剂治疗 MET 扩增患者，或联合化疗等。

达可替尼的耐药机制与后续治疗

达可替尼耐药机制同样复杂，T790M 突变也是常见原因之一，但比例相对吉非替尼耐药时略低。此外，HER2 扩增、C-MET 扩增等旁路激活以及组织学转化也可导致达可替尼耐药。在后续治疗方面，对于 T790M 突变阳性患者，奥希替尼同样是有效的治疗选择。针对其他耐药机制，目前也在探索多种联合治疗方案，如达可替尼耐药后联合抗血管生成药物，利用抗血管生成药物阻断肿瘤血管生成，与达可替尼协同抑制肿瘤生长，初步研究显示出一定的疗效，但仍需更多大规模临床试验验证。

结语

达可替尼和吉非替尼作为 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 各有特点。达可替尼凭借其独特的作用机制，在 PFS 方面展现出显著优势，且在 OS 方面有潜在获益趋势，尽管不良反应发生率较高，但通过合理的管理措施可在一定程度上控制。吉非替尼则具有良好的耐受性，在 ORR 方面与达可替尼相当。临床医生应根据患者的具体情况，如年龄、身体状况、合并症、经济因素以及对不良反应的耐受程度等，综合权衡选择更适合患者的治疗药物。未来，随着对耐药机制研究的深入以及新的联合治疗方案的探索，有望进一步提高 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的治疗效果，改善患者的生存和生活质量。

参考文献

[1]孙义玲,姜振宇,胡安祥.吉非替尼靶向治疗联合同步放化疗在非小细胞肺癌患者中的应用效果[J].系统医学,2024,9(24):175-178.DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2024.24.175.

[2]康鹤耀,何凌,王瑞.达可替尼与吉非替尼一线治疗EGFR Exon19/21突变型晚期非小细胞肺癌的疗效对比[J].实用癌症杂志,2024,39(10):1675-1679.

[3]李军委,苏颖,雍文穆.埃克替尼和吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果及结局分析[J].临床医学研究与实践,2024,9(15):79-82+87.DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202415020.

[4]刘玮萱,王鑫,娄智,等.安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的临床效果分析[J].中国医学创新,2024,21(13):1-5.

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达可替尼与吉非替尼治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的最新进展

引言

作用机制

吉非替尼

达可替尼

疗效对比

无进展生存期（PFS）

总生存期（OS）

客观缓解率（ORR）

安全性分析

吉非替尼的安全性

达可替尼的安全性

耐药机制及后续治疗策略

吉非替尼的耐药机制与后续治疗

达可替尼的耐药机制与后续治疗

结语

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