作者：徐启桓教授 中山大学附属第三医院

1 引言

肝肾综合征(hepalorenal syndrome, HRs)是在严重肝病如肝硬化、重型肝炎等在肝功能障碍情况下出现肾衰竭。其特点是有明显的血流动力学改变，但肾脏组织学正常或仅有轻微的损害，故HRS属于功能性肾衰竭。HRS是重型肝炎晚期病人常见的严重并发症，发生率为60％～80％，重型肝炎病人一旦并发HRS则预后极差，病死率极高，是重型肝炎最常见的直接的死亡原因之一。据第三军医大学西南医院对477例重型肝炎患者的统计资料表明，并发HRS的109例病人全部死亡，而治愈或好转的病例中无1例发生过HRS。现将笔者的诊治体会总结如下，供参考。

2 发病机制和诱因

HRs的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，一般认为可能与肝脏严重病变时引起外周动脉扩张、肾血管收缩、肾血流量减少及血管活性物质的异常等因素有关。由于肝功能衰竭导致体内血管活性物质异常，如肾素、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素、心钠肽、内皮素、内毒素等升高，前列腺素合成减少等，均可导致肾血管收缩而引起肾血流动力学障碍；水、电解质紊乱如血钠与渗透压的下降可导致细胞外的水分向细胞内转移，并渗入浆膜腔，使有效循环血量不足，血压下降，同时由于肾组织细胞内的水分增加，影响肾小球的循环血量；部分慢性重型肝炎病人因存在门静脉压力升高可导致动脉(特别是内脏血管)扩张，使血管阻力降低，动脉血压和有效血容量下降，激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统及交感神经系统，引起肾动脉收缩，使肾血流和肾小球滤过率下降。上述这些因素均可导致HRs的发生。HRs的诱发因素包括强烈利尿(使用大剂量强利尿药如呋塞米、氢尿噻嗪等导致病人24 h尿量超过4 000 mL)、大量放腹水、消化道大出血、感染、电解质紊乱及使用肾毒性药物等，这些因素也可诱发肾脏有效循环血量减少或肾血管收缩而导致HRs的发生。

3 临床表现、诊断与分型

3.1 临床表现

重型肝炎并发HRs的病人均有重型肝炎的临床表现，如黄疸进行性加深，凝血酶原时间显著延长，凝血酶原活动度小于40％等。大多数重型肝炎并发HRs是突然发病，早期的特征性表现为进行性加重的少尿，部分病人血压常低于发生HRS前的水平。病人对利尿药常无反应，检查尿常规除尿钠低外其余基本正常，血清肌酐、血尿素氮明显升高，血钠下降。病情进一步发展时病人可表现无尿，并出现恶心、呕吐、嗜睡、抽搐、昏迷、消化道出血等尿毒症症状。原有的重型肝炎症状可因HRS的出现而加重。

3.2 诊断

HRS的诊断一般根据国际腹水研究小组在1996年提出的标准。病人具备以下临床表现者可诊断为HRS：①有严重肝功能障碍伴肾小球滤过率降低、血清肌酐超过132．6μmoL／L或24 h肌酐清除率少于40 mL／min；②排除其它原因如休克、感染、使用肾毒性药物、液体丢失等；⑧停用利尿药及输入1．5 L等渗氯化钠溶液扩容治疗后肾功能无明显改善；④尿蛋白少于500 mg/d，超声检查无肾实质性改变或尿路梗阻等异常。以上4点表现是诊断HRS的主要标准，也是诊断HRS的必备条件。此外，如病人出现以下情况者可支持HRS的诊断，包括：①尿量少于500 mI／d；②尿钠少于10 mmoL／L；③尿渗透压超过血浆渗透压；④尿红细胞少于50／HP；⑤血钠少于130 m脚L／L。上述5点表现是诊断HRS的次要标准。诊断时要注意的是，HRS的诊断是一个排除性的诊断，诊断时应注意与其他引起非功能性肾功能损害的疾病相鉴别，如急性肾小管坏死、。肾前性氮质血症、原发性肾衰竭等。笔者认为，按照上述诊断标准，对典型HRS的诊断并不困难，值得注意的是，如果1个重型肝炎病人突然出现尿量较前明显减少伴血清肌酐水平升高，则无论是否达到上述诊断标准，临床上均应视为发生HRS的早期征象，须及早作出诊断和处理。

3.3 临床分型

根据病人发生肾衰竭的进展速度的不同，HRS在临床上分为2种类型，即I型和Ⅱ型。I型表现为急进性肾衰竭，病人以快速进展的肾功能减退为特征，在几日或2周内出现少尿、血尿素氮和血清肌酐水平迅速升高，通常在2周内血清肌酐水平升高2倍，达221μmoL／L以上、肌酐清除率少于20 mL／min，多见于急性和亚急性重型肝炎病人，预后极差，生存期一般在2周左右；Ⅱ型的病人的肾衰竭进展稍慢，肾损害的程度稍轻，病程可持续数周或数月，主要表现为肾小球滤过率逐步下降和严重钠潴留，多见于晚期肝硬化和慢性重型肝炎的病人，预后一般较好，但这些病人的生存率明显低于一般肝硬化腹水者和慢性重型肝炎者。

4 治疗体会

目前对重型肝炎并发HRS仍缺乏确切有效的治疗方法。内科综合治疗主要针对其诱发原因、有效循环血容量不足、肾内血循环异常、内毒素血症等进行治疗；内科综合治疗的疗效通常不明显，大多仅能在短时间内部分地改善肾功能，为肝移植创造机会。外科治疗方面主要有肝移植及经颈静脉肝内门体循环分流术(transjugular intrahepatic, portosystemic shunt，TIPS)，前者被认为是治疗重型肝炎并发HRS最有效的方法。

4.1 积极治疗重型肝炎引起的肝衰竭

从理论上来讲，HRS的最佳治疗是去除病因(原发病治疗)和诱发因素，故应按照传统重型肝炎内科综合治疗方法积极治疗原发病，加强护肝、支持及对症治疗，积极预防和治疗并发症，及时纠正电解质紊乱，在此不作详述。以下主要介绍针对HRS的治疗。

4.2 去除诱因

病人出现腹水、水肿时使用利尿药要适量，特别是首次使用利尿药者应先遵循先口服、后注射、排钾药物与保钾药物联合用药的原则，由小剂量开始，视病人24 h尿量情况调整用药剂量，注意避免过度利尿，同耐要避免大量放腹水，以免因电解质紊乱或血容量减少而诱发HRS。应积极防治消化道出血，由于重型肝炎病人的凝血因子合成减少，有出血倾向，应及时使用血浆、补充凝血因子及维生素K、C等，并应用胃黏膜保护剂，以防发生消化道出血。一旦发生消化道出血，应及时补充血容量，以免因血容量过低或出现休克而导致肾脏有效循环血容量减少。重型肝炎常并发各种感染，而感染所致的内毒素血症可诱发HRS，故应及时使用抗菌药物以预防和治疗感染。应用抗菌药物时应注意避免使用肾毒性的药物如卡那霉素、庆大霉素等，同时应避免使用可能引起肾损害的药物如非甾体抗炎药、X线造影剂等。

4.3 扩容治疗

扩容治疗对Ⅱ型HRS病人无效，对早期I型HRS病人，可尝试给予扩容治疗。部分患者在连续数日给予新鲜冷冻血浆、白蛋白或高渗氯化钠溶液扩容后可出现肾功能改善。但如尿量未增加应及时停止扩容治疗。扩容治疗的风险在于扩容液体可致血容量增加，有出现肺水肿和加重稀释性低钠血症的可能，结果反而影响肾脏循环血量，进一步加重HRS，故在实施扩容治疗的同时最好能监测中央静脉压。笔者认为，重型肝炎并发HRS时更应严格限制液体量，每日不应超过1 000 mL，或根据病人前1日的尿量情况确定补液量，在前1日尿量的基础上加500 mL等渗液体为宜。可根据监测病人的电解质和酸碱平衡情况选择补液种类，尤其要注意纠正低钠血症。

4.4 应用血管活性药物

使用血管活性药物可达到增加肾血流量、改善肾功能的目的。①多巴胺：可直接兴奋肾小球多巴胺受体，扩张肾动脉，使肾血流量增多。临床上可与利尿合剂[酚妥拉明(立其丁)、呋塞米]联合使用，若给药后12 h尿量无明显增加应考虑停用；②前列地尔(前列腺素E₁，商品名凯时)：具有扩张肾小血管，改善。肾脏微循环和促进水、钠排出的作用，可试用10～20μg/d，静脉滴注；③血管加压素类似物：如特利加压素、鸟氨加压素、抗利尿激素(八肽加压素)等；这些药物具有收缩内脏动脉(特别是脾脏动脉)而不引起肾脏血管收缩的作用，因而可改善血液分布异常，达到增加肾血流量和改善肾功能的效果，临床可试用；部分病人使用后可出现缺血性肠炎等不良反应，尤以鸟氨加压素常见，使用时应注意。④奥曲肽：为人工合成的长效生长抑素类似物，它可选择性地作用于内脏血管平滑肌，具有收缩内脏血管、增加’肾血流量和促进尿钠排出的作用，不良反应少；⑤米多君：为拟肾上腺素药，有报道，其与奥曲肽、白蛋白联合应用可明显改善I型HRS患者的肾功能。总的来说，目前已在临床上用于HRS治疗的血管活性药物的研究较多，并显示有一定的疗效，但由于研究例数较少，且大多数缺乏随机安慰剂对照试验，病死率仍较高。因此，笔者认为，这类药物治疗只能作为一种过渡性的治疗措施，临床上可在一些等候肝移植的病人中根据病人情况选择短期使用。

4.5 经颈静脉肝内门体循环分流术

TIPS可通过降低门静脉压，改善内脏血管扩张，并可使血浆肾素活性、醛固酮等浓度降低，使肾脏有效循环血容量增加而达到改善肾脏循环和。肾功能的目的。故在一些病人如晚期肝硬化伴显著门静脉高压、顽固性腹水合并HRS时可选择TIPS治疗。笔者认为，虽然TIPS用于治疗顽固性腹水合并HRS病人可暂时改善肾功能，但在重型肝炎合并HRS的病人中，即使部分病例存在门静脉高压，但由于手术风险较大，可能出现的并发症较多(特别是出血、感染)，围手术期死亡率较高，故一般不宜采用。

4.6 透析疗法

虽然血液透析和腹膜透析可改善肾功能，但在重型肝炎合并HRS时临床使用效果难以令人满意。笔者认为，与其他疾病引起的肾衰竭相比，重型肝炎合并HRS患者多伴有明显的凝血功能障碍、严重感染、肝性脑病等并发症，而透析治疗后会导致出血、感染及肝性脑病进一步加重的可能，加上HRS大多发生在重型肝炎的晚期，此时进行透析治疗的风险较大，故临床上除了一些个别情况如病人为肝功能有可能恢复者或将接受肝脏移植术者可考虑行透析治疗外，一般病人应慎用透析治疗。目前国内外学者多主张采用分子吸附再循环系统(molecular absorbent recirculating system，MARs)进行透析，即在传统的血液透析的基础上增加白蛋白循环装置，通过自蛋白的吸附作用有选择地清除血中的有害代谢物质。有报道，部分I型HRS病人经MARS透析后由于对氨(NH₃)、肌酐、尿素氮等小分子的清除较好，可明显缓解肝性脑病和HRS，延长患者的生存时间，故MARS透析可作为重型肝炎合并HRS病人肝移植前的过渡治疗手段。

4.7 肝移植

虽然肝移植是目前公认治疗重型肝炎并发HRS最有效的方法，但由于风险高，费用昂贵及供体来源有限，故肝其平稳过渡到肝移植移植在临床实际应用中受到很大程度的限制。由于HRS为功能性肾衰竭，病人的肾脏多无实质性损害，如成功进行肝移植后其肾功能可完全恢复正常。据报道，重型肝炎合并HRS的病人在成功进行肝移植9～12个月后，绝大多数病人的肾功能得到改善，体内血管活性因子明显降低。但HRS多发生在重型肝炎的晚期，此时进行肝移植的手术风险较大，其移植后的病死率高于无并发HRS者。因此，我们认为对重型肝炎并发HRs的患者在等候供体期间应积极地给予内科支持治疗，配合使用MARS透析辅助治疗，使其平稳过渡到肝移植，对降低病人手术风险有较大的帮助。

5 小结

HRS是重型肝炎晚期病人中常见的严重并发症，临床诊断并不困难，关键是及早诊断和预防。目前治疗尚无特效方法，疗效和预后取决于病人基础肝病的严重程度。在治疗方面，除积极针对严重肝病进行综合治疗外，TIPS、MARS、血管收缩剂等可暂时改善肾功能，并充当肝移植的桥梁。肝移植可能是根治HRS的唯一方法。