在KEYNOTE-224 (NCT02702414) ，一项开放性、单臂、多队列II期研究中，帕博利珠单抗单药在经索拉非尼治疗和未接受治疗的HCC中，均显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。本次更新了初治晚期HCC患者（队列2）新增的6个月随访结果。

队列2的主要入组标准包括：影像学、组织学或细胞学证实的不可治愈的HCC，对局部治疗无效或难治；Child-Pugh A级；可测量病灶 (RECIST 1.1, BICR) ；ECOG PS 0-1 ；BCLC C期或B期。患者接受帕博利珠单抗200 mg IV Q3W 长达2年。主要研究终点是ORR (RECIST 1.1, BICR) 。次要终点包括缓解持续时间 (DOR) 、疾病控制率 (DCR) 、疾病进展时间 (TTP) 、无进展生存期 (PFS) 、总生存期 (OS) 和安全性/耐受性。

队列2中的所有51例患者都接受了至少一次的帕博利珠单抗治疗。从第一次给药到数据截止 (2021年1月19日) 的中位时间为27个月 (范围, 23-29) 。ORR为16% (95% CI, 7-29) 并且在大多数亚组中相似。中位DOR为16个月 (范围, 3-24+) ；根据Kaplan-Meier分析，约73%患者的反应持续时间≥12个月。最佳总体缓解为0例完全缓解 (CR)、8例 (16%) 部分缓解 (PR) 、21例 (41%) 疾病稳定 (SD) 和17例 (33%) 疾病进展 (PD)；5例 (10%) 患者的反应不可评估或未评估，DCR为57%。中位TTP为4个月 (95% CI, 3-9) 。中位PFS为4个月 (95% CI, 2-8) ，中位OS为17个月 (95% CI, 8-23) 。24个月的PFS率为15%，24个月的OS率为34%。自上次数据截止以来，未观察到额外的毒性反应，28 (55%) 例患者发生TRAEs（≥3级为16%）。1例因免疫性心肌炎和免疫性肝炎发生治疗相关死亡。

与KN-224队列1中帕博利珠单抗二线治疗结果相似，队列2的更新结果显示帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC具有持久的抗肿瘤活性，有前景的OS和可控的安全性，无新的安全信号。这些结果支持进一步探索肝癌中以帕博利珠单抗为基础的治疗方法。

在IMbrave150 (NCT034379) 的主要分析中，基于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗不能切除的HCC患者的OS/PFS显著高于索拉非尼，该组合一线治疗晚期HCC在70多个国家获得批准。此次报告更新了该研究额外随访12个月后对无大血管侵犯 (MVI) 或肝外扩散 (EHS) 患者的探索性疗效和安全性。

在这项开放标签的III期临床研究中，入组了501例未接受系统治疗的uHCC患者，主要入组标准包括：至少有1个可测量的病灶 (RECIST 1.1) 、Child-Pugh A级和ECOG PS 0/1 。患者按2:1随机分配接受阿替利珠单抗1200 mg IV q3w +贝伐珠单抗15 mg/kg IV q3w或索拉非尼400 mg bid治疗。本次分析包括了无MVI或EHS的BCLC B期或C期的患者。

111例患者基线时无MVI或EHS。在72例接受了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联用治疗的无MVI或EHS的患者中，37例 (51%) 之前接受过局部治疗 (LRT) ，其中32例 (44%) 接受了至少一次TACE治疗。在39例接受索拉非尼治疗的无MVI或EHS的患者中，24例 (62%) 之前接受过LRT，其中20例 (51%) 接受过至少一次TACE治疗。数据截止2020年8月31日，接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗和索拉非尼治疗的患者mOS分别为24.6和18.1个月 (HR 0.58; 95% CI, 0.34-1.01) ；mPFS分别为9.6个月和8.3个月 (HR 0.80; 95% CI, 0.52-1.26) 。接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗和索拉非尼治疗的患者，发生完全缓解 (CR) 的患者分别为10%和0 (RECIST 1.1) 。71例 (49%) 接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者和38例 (47%) 接受索拉非尼治疗的患者发生了3/4级TRAEs。任何级别的出血AEs发生在34% (3/4级 11%) 的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组和32% (3/4级 21%) 的索拉非尼组。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是uHCC患者的标准一线治疗。阿特珠单抗+贝伐珠单抗相比于索拉非尼的相对优势在无MVI或EHS的患者中获益一致，其绝对数据结果与意向性治疗 (ITT）患者数据结果相比有所改善。安全性结果与ITT人群中的结果一致。

IMbrave 150研究中PD-L1抑制剂 (阿替利珠单抗) 和VEGFR抑制剂 (贝伐珠单抗) 联合治疗显著延长了HCC患者的总生存。然而，27%的客观缓解率 (ORR) (RECIST v1.1) 仍较低。目前在uHCC的转化治疗中，进一步提高ORR的临床需求尚未得到满足。在此，研究评估了KN046联合仑伐替尼用于HCC一线治疗的安全性和疗效。

入组的BCLC B期或C期患者接受了仑伐替尼12 mg/d（体重≥60 kg）或8 mg/d(体重<60 kg)口服并在第1天静脉注射KN046 5 mg (21天为一个周期) ，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或治疗达2年。主要终点为研究者根据RECISTv1.1评估的安全性和ORR。

截至2021年4月8日，25例入组患者接受了中位持续时间为10周的联合治疗。仅2例患者中止治疗，其中1例为疾病进展，1例为肺炎。根据RECIST v1.1和imRECIST评估标准，21例可评估疗效患者的ORR为57% (95% CI, 34.0-78.2) ，DCR为95% (95% CI, 76.2-99.9) 。根据mRECIST评价标准，ORR和DCR分别提高到76.2% (95% CI, 52.8-91.8) 和95% (95% CI, 76.2-99.9) 。64% (16/25) 的患者出现了治疗相关不良事件 (TEAE) ，其中20% (n=5) ≥3级。KN046相关的TEAE发生率为60% (n=15) ，其中8%≥3级。KN046相关≥3级的TEAE为肺炎 (n=1, 4.0%) 和血小板减少 (n=1, 4.0%) 。

KN046联合仑伐替尼一线治疗HCC显示出良好的抗肿瘤活性，具有相对较高的ORR和可耐受的安全性。

HCC是全球第五大常见癌症，每年造成超过50万人死亡。Bavituximab是一种单克隆抗体，通过与肿瘤微环境 (TME) 中的TIM和TAM受体家族成员相互作用来抑制磷脂酰丝氨酸的免疫抑制作用，目前在晚期HCC患者的治疗中，正在评估bavituximab与帕博利珠单抗 [一种旨在抑制程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 的单克隆抗体] 联合的疗效。

这项开放标签的多中心II期临床研究纳入了组织学证实的局部晚期或转移性HCC且既往未接受过全身治疗的患者。入组患者接受帕博利珠单抗 (200 mg Q3W) 联合bavituximab (3 mg/kg QW) 治疗至疾病进展。主要研究终点是ORR (RECIST 1.1) 。采用最小两阶段方法，在15例患者之后分析ORR，如果在前15例患者中观察到3个或更多的缓解，再额外招募13例患者。

15例患者中的3例在第1阶段出现缓解，允许在第2阶段继续招募计划中额外入组的13例患者；计划入组的28例患者中，目前已入组18例。在18例可评估安全性的患者中，4例发生了3级AEs，1例患者发生4级AEs，3例患者发生5级AEs。但均未确定与研究药物相关。在16例可评估疗效的患者中，ORR为31.3% (5例确认为PR) ，DCR为56.3% (5例PR, 4例SD)。

Bavituximab联合帕博利珠单抗在该患者人群中耐受性良好，并且与免疫检查点抑制剂单药的毒性相当。初步分析表明bavituximab联合帕博利珠单抗在晚期HCC中可能具有可观的抗肿瘤活性。该研究的更新，将报道包括和肿瘤生物标志物的相关性等在内的更新数据。

基于免疫治疗的联合治疗彻底改变了晚期HCC患者的治疗格局，但其在早期HCC的意义仍有待确定。TACE是中期HCC最常用的一线治疗，但在实际临床治疗中接受TACE治疗的患者结局仍较差，mOS不到20个月。局部治疗后新抗原的释放可能触发与抗PD-1抗体的协同效应，从而为免疫治疗与TACE的联合治疗提供了依据。本研究旨在确定TACE联合纳武利尤单抗的疗效及安全性。

这项II期临床研究于2018年6月至2020年6月期间在德国的10家研究中心招募了59例患者。患者最多接受2次TACE治疗，第一次TACE治疗后的第2-3天开始纳武利尤单抗 (240 mg/Q2W) 治疗，然后持续用药至疾病进展，最长治疗时间为2年。在首次进展时允许进行一次额外的局部治疗。主要研究终点为ORR (mRECIST; ORR超过55%则进入到下一阶段) 。次要终点包括PFS、TTFS、OS、QoL和安全性/耐受性。在基线时获得肿瘤组织，纵向采集血样，并进行广泛的生物标志物分析。

49例患者 (14.3%HCV和8.2%HBV) 接受了至少一次纳武利尤单抗治疗。中位肿瘤大小为3 cm (0.6 cm-14.7 cm) ，中位肿瘤数目为3 (1–12) 。中位随访14.6个月，ORR为71%，mPFS为6.14个月 (95% CI, 5.16-7.56) ，mOS为28.32个月 (95% CI, 20.60-无法估计) 。34.7%的患者发生了≥3级TRAEs。关于疗效与基因改变、基因表达特征和免疫细胞群的相关性分析正在进行中。

该研究显示TACE联合纳武利尤单抗在未接受过系统治疗的中期肝癌中达到了主要研究终点，且未出现新的安全性信号，支持以纳武利尤单抗为基础的联合治疗在中间肝癌的进一步探索。

新辅助放疗 (NRT) 与可切除HCC患者总生存期改善是否相关，目前几乎没有研究提供证据。本研究旨在确定NRT是否能让这些患者生存获益。

我们纳入了监测、流行病学和最终结果数据库 (2004年-2015年) 中确诊的HCC切除患者。多重归因法和治疗加权逆概率 (IPTW) 减少了选择偏倚。IPTW校正的Kaplan-Meier曲线和IPTW校正的Cox比例风险模型比较了不同治疗组之间的OS。敏感性分析检验了估计值的稳健性。亚组分析确定了可从NRT中最大获益的患者。

我们纳入了2004年至2015年间诊断的11920例患者。其中134例患者接受了NRT，其他患者接受了单纯手术 (SA) 。NRT的mOS未达到，单纯手术 (SA) 组为52个月 [四分位距 (IQR), 34.25-100.75] 。NRT与SA的IPTW调整后的5年OS率分别为65.3%和46.6%。在IPTW校正的Cox比例风险回归分析中，NRT与显著OS获益相关 (HR 0.549; 95% CI, 0.327-0.921; P=0.023) 。结果在敏感性分析中具有稳健性 (E值2.39) 。亚组分析表明NRT队列在年轻患者 (HR 0.46; 95% CI, 0.26-0.83) 、N0状态 (HR 0.51; 95% CI, 0.28-0.94) 和甲胎蛋白 (AFP) 阳性患者 (HR 0.28; 95% CI, 0.12-0.65) 的OS改善。

NRT可能会提高可切除HCC患者的总生存。年龄较小 (<65岁) 、AFP阳性和N0状态患者可从NRT中更好收益。本研究为进一步的前瞻性研究奠定了合理的基础。

肝细胞癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，也是肿瘤相关死亡的主要原因。手术切除是具有治愈可能的最有效的治疗方法之一。然而，根治性切除术后的高复发率 (5年内高达50%-70%) 严重降低了HCC患者的长期生存率。特别是CNLC II-III期HCC切除后的患者生存率仍然很低。抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已被证明对晚期HCC患者安全有效。在本研究中，探讨了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在CNLC II-III期HCC患者术后辅助治疗的疗效和安全性。

在这项单中心、开放标签的前瞻性Ⅱ期临床研究中，患者每3周接受一次卡瑞利珠单抗 (固定剂量200 mg) 和阿帕替尼 (250 mg/d) 共一年，直至出现疾病复发或不可耐受的毒副反应。主要终点是无复发生存期 (RFS) ；次要终点是安全性和OS。

在2018年10月至2019年6月期间筛选的76例患者中，45例患者接受了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。在这45例患者中，有25例为CNLC II期患者，20例CNLC III期患者。中位随访时间为21.5个月 (IQR: 19.6-24.0) 。中位RFS为11.7个月 (95% CI, 5.8-17.6) 。术后1年OS率和1年RFS率分别为97.8%和48.9%。2年OS率和2年RFS率分别为75.7%和41.0%。共有12例 (26.7%) 患者出现AEs，1例 (2.2%) 患者出现3级或4级AEs (3级血小板降低和4级白细胞降低) 。最常见的AE是肝功能障碍 (n=11/45, 24.4%) 。未发生治疗相关的死亡。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗在切除后CNLC II-III期HCC患者中显示出良好的疗效，并且具有良好的耐受性，有必要进一步研究。

多项研究表明，在中国，即使是患BCLC B期或C期HCC患者，手术切除治疗的OS也优于其他治疗。然而目前尚无降低术后肿瘤复发风险的标准辅助治疗。多项研究表明，TACE作为辅助治疗可减少肿瘤复发，延长DFS和中位OS，但其效果并不理想。在此，我们报告了LANCE研究的最新结果，该研究旨在评估仑伐替尼联合TACE对比单独TACE作为切除术后高复发风险HCC患者辅助治疗的疗效和安全性。

术后具有高危复发因素的HCC患者的标准包括：伴有大血管或胆管侵犯，或肿瘤破裂或侵犯邻近器官，或微血管侵犯2级 (MVI, M2) 并伴有以下3种情况之一：肿瘤数目超过3个或肿瘤最大直径大于8 cm或肿瘤呈侵袭性生长，边界不清，包膜不完整。将患者分为两组，一组为仑伐替尼联合TACE组 (Len +TACE) ，另一组为单独TACE组。

队列扩大到184例患者。其中仑伐替尼+TACE组92例，TACE组92例。两组之间的临床病理特征基线平衡。仑伐替尼+TACE组的中位DFS为17.0个月 (95% CI, 12.0-24.0) ，显著长于TACE组 (9.0个月; 95% CI, 7.0-14.0; P= 0.0228; HR 0.6; 95% CI, 0.4-1.0) 。仑伐替尼+TACE组最常见的3级或4级AEs (发生率≥5%) 为高血压 (19.6%) 、腹泻 (15.2%) 、牙龈出血 (13.0%) 、手足综合症 (8.7%) 、关节痛 (5.4%) 、肝功能损伤 (5.4%) 。

在扩大队列后，对于切除后具有高危复发风险的患者，仑伐替尼联合TACE的辅助治疗比单独使用TACE显示出更长的 DFS。联合组没有出现新的安全信号。

我们已经评估了瑞戈非尼联合化疗治疗BTC的可行性 (Ib期） 和潜在获益 (BREGO-NCT02386397) 。

BREGO研究为一项多中心的Ⅱ期随机临床研究。该研究将评估m-GEMOX联合瑞戈非尼与单纯m-GEMOX相比的安全性和疗效。将根据研究中心和肿瘤部位（肝内与肝外）对63例患者进行分层 (2:1) 。瑞戈非尼的起始剂量为160 mg/d，在第1-14天服用，在第1天和第8天给予固定剂量的Gem (900 mg/m²) 和Ox (80 mg/m²) ，然后停药2周。

将63例患者随机分组。中位年龄为62.5岁 (31-75) ，男性占56%，PS为0 (59%) ，62%的患者为肝内胆管癌，21%的患者为肝外胆管癌，17%的患者为胆囊癌。瑞戈非尼治疗的中位持续时间为5.1个月 (0.46-19.32) ；mGEMOX的中位周期数为7 (2-17) 。Reg-mGEMOX组的中位PFS为7.82个月 (95% CI, 5.78-8.15) ，mGEMOX组为7.23个月 (95% CI, 7.58-11.2) (P=0.825) 。瑞戈非尼-mGEMOX组和mGEMOX组的ORR/DCR分别为33.3%/78%和21.7%/82.6%。瑞戈非尼-mGEMOX组的mOS为13.5个月 (95% CI, 9.69-16.76) ，mGEMOX组的mOS为15.08个月 (95% CI, 8.8-NA) (P=0.356)。在亚组分析中，未观察到肝内或肝外原发性肿瘤部位之间的差异，但在实验组，25/42例患者在4个周期 (至多28个周期) 后继续单独使用Reg治疗，DCR、PFS和OS显著改善。主要毒性为 (瑞戈非尼-mGEMOX/mGEMOX) G3-4中性粒细胞降低 (16.7%/26.1%) 、G3-4血小板降低 (23.8%/17.3%) 、G3腹泻 (4.8%/8.7%) 、G3周围神经病变 (2.4%/4.3%) 、G3 高血压 (7.1%/0%) 和G2-3手足综合征 (16.7%/0%) 。其他关注的辅助性研究 [PK、PET扫描仪分析的早期代谢反应和生物标志物 (FGF19、SCT1) ] 正在进行中。

尽管在II期随机临床研究BREGO中未达到PFS的主要终点，但该研究为转移性或局部晚期胆道癌患者亚组提出了一种可供选择的且可能是高活性的治疗方案。这种新的方案是可行的，并且需要有反应的生物标志物来进一步筛选从瑞戈非尼联合治疗中获益的患者。

在我们以前的研究中，改良的吉西他滨联合S-1 (GS) 方案对晚期胆道癌 (ABTC) 患者是有效和安全的。在此，我们报告了纳武利尤单抗联合改良GS作为ABTC患者一线治疗的单臂II期临床研究结果。

未接受过化疗的ABTC患者在第1天使用纳武利尤单抗240 mg和吉西他滨800 mg/m²治疗，且在第1~10天每日服用80/100/120 mg的S-1 (以体表面积计算剂量) ，2周为1个治疗周期。采用最佳Simon两阶段设计和 (P0=0.15, P1=0.35) 的ORR (CR/PR) 和给定的错误概率 (α=0.05, β=0.1) 分析，如果在44例可评价患者中有超过10例患者达到CR/PR，则拒绝原假设 (P0) 。根据RECIST v1.1，每6周通过CT/MRI评估肿瘤缓解情况，PR须通过连续两次的影像学检查方可确认。

在2019年12月至2020年12月，一共入组了48例患者。中位随访6.4个月 (95% CI, 4.8-8.0) ，1例患者显示病理学的完全缓解 (pCR) ，19例患者达到确认的PR，ORR为41.7%，22例 (45.8%) 患者SD，长期疾病控制率为77.1% (CR + PR + SD > 12周) 。中位PFS和OS分别为8.0 （95% CI, 5.8-未达到) 个月和未达到 (95% CI, 10.7-未达到) 。所有化疗相关的3/4级AEs均低于7%。14例 (35.4%) 患者发生irAEs，包括皮肤毒性 (14.6%) 、甲状腺功能减退、垂体炎和肺炎 (均为6.3%) 。2例3级肺炎患者恢复良好，无任何治疗相关死亡。

通过对20例CR/PR患者的观察，拒绝了无效假设。纳武利尤单抗联合改良GS是一种有前景的治疗方案，且具有良好的安全性，值得在亚洲ABTC患者中进一步研究。

培米替尼是一种选择性FGFR抑制剂，在胆管癌患者中表现出高度有效性和耐受性，在Fight 202研究中得到证实，ORR为35.5%。然而，培米替尼的疗效尚未在中国胆管癌 (CCA) 人群中得到研究证实。

该研究入组了18岁或以上、既往使用一线全身治疗失败的复发性或转移性CCA患者。在第1阶段，无论FGFR2状态如何，均入组3例受试者并接受9 mg培米替尼治疗，在第二阶段入组31例被证实为FGFR2融合或重排的受试者，并接受13.5 mg培米替尼治疗。2020年2月26日至2021年1月29日，两个阶段的所有受试者均接受培米替尼每天一次口服给药，给药2周，停药1周，直至出现疾病进展、不能耐受的毒副反应，或者患者自愿退出临床研究或医生决定终止临床研究。主要观察终点是由独立影像评估委员会 (IRRC) 根据RECIST V1.1评估入组第2阶段的31例患者的ORR。

截至2021年1月29日，除1例受试者因FGFR2融合或重排证据不足而被排除，第2阶段的30例受试者可评估疗效。在30例疗效可评估疗效的受试者中，15例经IRRC评估确认缓解，ORR为50% (95% CI, 31.3-68.7) 。中位随访5.13个月，13例患者仍处于缓解状态，中位DOR未达到 (95% CI, 3.4-NR)，mPFS为6.3个月 (95% CI, 4.9-NR) ，DCR为100% (95% CI, 88.4-100) 。两个阶段的所有34例受试者均被纳入安全性分析。截至数据截止日期，每例受试者均发生至少1起治疗相关不良事件 (TRAE) ，最常见的TRAEs为高磷血症 (73.5%) 、口干症 (55.9%) 和脱发 (50.0%) ，≥3级TRAEs为14.7%。3例受试者发生了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。无受试者因TRAE导致治疗中止和死亡。

培米替尼在具有FGFR2融合或重排的复发性或转移性CCA中国患者中高度有效且可耐受。

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审批号：ML-LEN-0132-CN

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