陈功 中山大学肿瘤防治中心

     美国芝加哥当地时间2019年6月1日，是第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的第二天，下午15:00-18:00，结直肠癌领域迎来了最重要的内容——口头报告专场，本文现将局部晚期疾病新辅助治疗部分的重要研究数据及个人观点整理如下，以肆读者，欢迎大家共同讨论。

陈功教授

    研究介绍

1、摘要号3504 FOxTROT-FOLFOX/CAPOX+/-帕尼单抗新辅助治疗局部晚期结肠癌

      欧洲FOxTROT研究入组可手术、非梗阻性结肠癌， CT 评估为T3~4N0~2M0，2:1随机接受6周的FOLFOX（3疗程）/CAPOX（2疗程）新辅助治疗或直接手术，RAS-wt NAC组患者可进一步亚随机1∶1 分至±帕尼单抗（p’mab）组。术后均接受辅助化疗，两组的围手术期化疗总疗程为24周。 

      主要研究终点为2年后意向性治疗（ITT）人群的无复发或无持续性疾病状态，次要研究终点包括安全性、组织学分期、完全切除率和总生存（OS）。

      2008 年6月至2016 年12 月，英国、丹麦和瑞典共85个医学中心的1052 例患者纳入研究。基线特征组间均衡。其中75%的肿瘤均为T4或浸润≥5 mm的T3。72%的患者接受mFOLFOX6；28% 的患者接受CAPOX。

      最终两组分别接受根治性手术切除的比例无差异（98.2% 对97.7%, P=0.54）。但术后辅助化疗患者的依从性存在显著差异，新辅助治疗组高于直接手术组，未接受术后化疗的比例分别为4%对比27%（P<0.0001）。

      安全性方面结果显示，新辅助治疗耐受性好，安全性良好，不增加围手术期并发症，术后严重并发症呈减少倾向。

       新辅助治疗组显著降低了非R0切除率（包括R1、R2切除或未切除），4.8% 对 11.1%，（P=0.001）。 

      近期疗效-病理结果显示新辅助治疗后59%的患者出现肿瘤组织学退缩，其中包括3.5%的病理学完全缓解（pCR），组织学分期明显降低。

   疗效的主要研究终点-2年肿瘤复发率，新辅助治疗组减少了肿瘤复发，但未达统计学显著性差异，

（HR=0.75，95%CI0.55-1.04，P=0.08）。

     术前新辅助治疗组中共有274例病例参加帕尼单抗的二次随机，探索后者能否在术前治疗进一步带来获益，结果显示帕尼单抗未能进一步带来肿瘤的病理退缩。2年疗效分析也显示帕尼单抗未带来生存获益。总之，在本研究主要分析里观察到的新辅助治疗带来的近期病理学疗效及2年肿瘤学疗效改善现象，并未在帕尼单抗组得到体现。 

       研究还进行了MMR状态的亚组分析（非预设），结果显示接受新辅助治疗后dMMR组大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩，但却和pMMR组获得了类似的pCR率。2年肿瘤学疗效分析显示pMMR组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI 0.47-1.00），但pMMR与dMMR的组间交互作用检验无差异（P=0.35）。

       总之，FOxTROT研究未能达到其主要研究终点。亚组分析发现绝大多数dMMR肿瘤对新辅助治疗无效，KRAS野生型肿瘤未能从帕尼单抗里获益。

研究点评

      迄今为止，FoxTROT是颁布结果的、最大型的、针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究。局部进展期直肠癌的术前治疗是近30年来全球研究的一个热点，主要是因为盆腔解剖的特殊性导致术后局部复发率高以及患者对器官功能的要求更高，新辅助治疗，尤其是放化疗，通过肿瘤退缩降期可提高手术疗效，显著减少局部复发。反观结肠癌，即便是局部进展期，只要属于可切除，大多数结肠癌手术的时候外科医生可以根据肿瘤的实际边缘有有所扩大具体手术边界而获得安全的R0切缘，因此均可获得不错的肿瘤学效果，本身局部复发率就不高。因此，从手术切除的角度看，该领域对新辅助治疗的需求本来就不高。那么，对于新辅助治疗的期待就剩下能否进一步改善远期生存了，鉴于迄今为止在局部晚期直肠癌领域尚未有坚实的数据显示术前新辅助治疗能改善远期生存（尽管显著降低了局部复发），局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少。

      总体而言，FOxTROT的本次结果公布还是给了我们很多有用的、令人鼓舞的信息，让我们看到了该领域的希望。

      ①新辅助治疗带来的优势问题。作为一个外科医生，该研究结果很清晰的显示新辅助治疗不但没有增加反而减少了手术并发症，尤其是吻合口漏和二次手术率，个中原因可能是肿瘤缩小后让手术变得更加简单和安全。一般来说，临床上都是担心术前化疗增加手术并发症，这在直肠癌、结直肠癌肝转移瘤的相关研究都有证实，而本研究却显示，术前化疗减少了术后并发症，结果令人意外。但本来结肠癌的手术并发症就不多，尤其是吻合口漏，笔者自己的结肠癌手术吻合口漏发生率肯定小于1%，相信国内绝大多数同行都有同感，因此本研究7.4%（直接手术组）和4.7%的吻合口漏似乎有点难以接受。这可能和欧洲患者体型肥胖、BMI指数高有关。不管怎样，这些安全性数据告诉我们术前新辅助化疗对于绝大多数患者是安全可行的。

     ②新辅助存在的过度分期与过度治疗问题。FOxTROT结果再次显示术前化疗的耐受性与依从性均好过术后辅助化疗，本研究中直接手术组有27%的患者并未接受术后辅助化疗，而新辅助治疗组仅有4%；其中11%的患者是因为手术后身体恢复原因而拒绝术后辅助化疗（医生认为有化疗必要），这提醒我们，假如这些患者是潜在可以从化疗获益的，那么由于手术并发症、创伤等原因，患者却失去了这个机会。增加化疗依从性和完成度，一直是新辅助治疗被公认的优点。

      事物皆有两面性，这些数据也让我们看到的另外一面，就是过度诊断和过度治疗的问题。本研究入组的标准是术前影像（主要是CT）T3/T4，N0-2的局部进展期结肠癌，在直接手术组，6.8%的患者病理分期是T1/T2，说明术前的CT分期是过高的，但在笔者眼里，这个术前分期的准确度已经很高了，在我国的临床实践中，我想绝大多数中心都很难达到如此精确的术前分期。由于本研究并未要求术前淋巴结状态，因此，没有数据对比直接手术组淋巴结状态的术前分期与术后病理分期的拟合度如何，根据笔者的临床经验及文献报道，淋巴结影像学术前分期的准确度更不可靠，尤其在右半、MSI-H患者，由于炎症反应普遍伴有多个系膜区域的肿大淋巴结而容易被误判为阳性淋巴结，目前我国国内尚在在进行的OPTICAL研究，入组标准里就有N+这一条，更加值得关注这个过度诊断问题。

       总之，在术前新辅助治疗研究中永远绕不开的话题就是分期准确度以及因此而导致的过度治疗问题。本研究中直接手术组中术后没有接受化疗的患者，16%是因为术后病理分期显示疾病分期过低而不需要化疗（也即按照术前分期这些患者是被认为潜在的应该化疗者），按照随机化对等原则，对照的新辅助治疗组里也会有类似比例的患者是不需要化疗的（不管术前还是术后），而这些患者均接受了术前化疗，仅有4%的患者未接受术后辅助化疗，提示有12%的患者可能是被过度治疗了，而且，我们无法知道这12%的患者具体是谁，因为接受了术前新辅助治疗后，术后的低分期可能会被误认为是肿瘤退缩而导致，这也可能是该部分患者术后化疗依从性提高的原因（患者误认为术后低分期是术前治疗起效，而没有认识到也许本身自己就不需要化疗，因而更容易接受医生的术后化疗建议）。

       ③术前新辅助治疗的疗程问题。本研究仅进行6周的新辅助治疗，即FOLFOX3周期或CAPOX2周期，仅占6个月标准围手术期治疗的25%，对于那些潜在的新辅助治疗获益群体来说，该剂量强度会不会偏低？这也是我们应该注意的问题，比如，我国的OPTICAL就是采用术前12周的化疗强度（总化疗强度的50%）。当然，从过度分期/过度治疗，以及那些不能从新辅助治疗获益群体的角度看，延长的新辅助治疗反而增加了损害。

       ④新辅助治疗后的病理退缩程度应不应该作为术后辅助化疗药物、方案选择的一个参考指标？对于那些无退缩或很小退缩的患者（在本研究新辅助治疗组中分别为33.9%和43.9%），是否应该改变术后治疗策略？FOxTROT研究并未针对此专门进行分析或设计，值得以后的研究进行关注。

       ⑤该研究对目前临床实践的影响。可以明确的是，对于绝大多数的可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，我们期待目前我国中山大学第六附属医院汪建平教授和邓艳红教授牵头的OPTICAL研究最终结果来提供更多的数据。在没有更多的数据出来以前，直接手术仍然是标准临床实践的治疗，但FOxTROT研究已经有了不少令人鼓舞的数据，对于部分确实影像学检查显示很可靠的局部晚期尤其是肿瘤外侵严重的病例，我也会个体化的考虑实施新辅助化疗来争取肿瘤退缩以便达到更加彻底的手术效果。

       总之，FOxTROT算得上本次ASCO年会结直肠癌领域比较重要的研究结果呈现。

2、 摘要号3505  NRG-GI002研究：TNT+/- veliparib术前治疗局部进展期直肠癌的II期研究 

      来自美国NRG组织的NCTN 是一个多组随机Ⅱ期模块化临床研究平台，对满足定义的局部进展期直肠癌（LARC）患者采用TNT（全程新辅助治疗） 策略，并设有平行的试验组（EAs）。设EAs 的用意并非用于直接比较，而是为了在高危患者中检验一系列假说，这些患者均为相关生物标志物显示具有相似高风险特征的人群。

      本次报告的NRG-GI002研究旨在探索TNT模式下增加veliparib（一种PARP 抑制剂），能否带来进一步的获益。这是该研究平台的首个EA结果。

     主要研究终点  直肠癌新辅助评分（NAR）降低4 分，单侧α=0.10，检验效力80%；次要研究终点： OS、DFS、毒性、病理完全缓解（pCR）、临床完全缓解（cCR）、是否完成治疗、手术切缘阴性和SSS（括约肌功能保全手术率）。

      2016 年10 月至2018 年2 月，共178 例患者随机分入两组（88 例对照组，90 例veliparib 组）。基线特征基本平衡，除了适合SSS 的患者（对照组39%，veliparib 组61%）。140 例患者可进行NAR 评估（对照组72 例，veliparib 组68 例）。

      Veliparib组CRT完成度显著低于对照组（69.5% 对 84.7%），主要是急性毒性所致（导致了18.5%的CRT治疗终止）。

       总体治疗是安全的，最常见的3/4 级不良事件为腹泻和血细胞减少，有两例死亡，分别为心脏骤停（FOLFOX），小肠结肠炎（同步放化疗），每组各1例。 

      主要研究终点NAR结果显示两组差异无统计学意义。次要终点pCR、R0切除率、cCR、SSS 差异也未达统计学意义。 

       研究结论认为veliparib 加入同步放化疗作为TNT 的一部分是安全的，无意外的短期毒性，但导致了明显的CRT终止治疗比例，且未能改善NAR 评分。

研究点评

       该研究的结果挺让我失望的，开始我以为是要公布关于LARC中TNT治疗模式的价值，听完报告后发现完全不是这回事，是探索新药Veliparib在LARC术前CRT治疗中的价值。

        很显然，研究结果是阴性的，不会将这种新型的PARP抑制剂Veliparib用于LARC的术前治疗。我一直很好奇这个研究是如何通过伦理的。因为Veliparib这个新药到目前也未获得治疗结直肠癌的适应证，一般来说，这种新药的研究流程应该是先进行在晚期末线的治疗研究，再慢慢过渡到晚期前线、早期疾病辅助或新辅助。直接将这样一个新药用于局限性疾病的新辅助治疗是不科学也不伦理的。

       但不管怎样，NRG研究平台NCNT涉及到重要的一个LARC治疗的重要理念-TNT，以及一个新兴的研究替代终点-NAR，下面我就简单给同道解读一下这两个方面的相关背景。

        全程新辅助治疗”（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）是目前LARC领域最新的治疗策略，大约在2014-2015年间由美国学者提出，其理念就是将更多或全部的全身化疗从术后辅助模式（ACT）前移到手术之前变为新辅助化疗模式（NACT），而将TME手术变为LARC治疗模式中的最后一个环节。此谓“全程新辅助”。这是相对于经典的LARC三明治模式而言：新辅助放化疗-TME手术-术后辅助化疗。根据全身化疗与放化疗/放疗的顺序，TNT模式又可以分为两种：NeoCT-CRT/SCPRT-TME，或CRT/SCPRT-NeoCT-TME（下图）。但不管哪一种模式，TNT策略期望达到的潜在优势都是一致的：提高全身化疗依从性和完成率，增加肿瘤缓解程度，提高保肛率或非手术治疗率，最终延长生存。而事实上，TNT模式到底能否延长生存迄今为止尚未有定论，现有数据也显示没能提高生存。

       2017年ASCO会议上纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSKCC）报道的628例回顾性大宗病例对比分析（Cerzek et al, 2017 ASCO #3519, JAMA Oncol 2018），是TNT模式1的经典代表。308例TNT组患者先行8程FOLFOX方案或5程CAPOX方案化疗，再行放化疗的模式（NeoCT-CRT-TME），320例接受常规的治疗模式（CRT-TME-ACT）。TNT组全身化疗依从性显著提高，出现了更多肿瘤缓解，这使得21.8%的患者因此而没有接受手术治疗并且在CRT结束12个月时依然处于无瘤状态，但对照组常规CRT模式里，该比例仅为5.9%。尽管这种TNT模式治疗并没最终带来生存的获益，但意外的发现就是该模式能让更多患者由于肿瘤完全缓解而接受WW策略，从而保全器官功能。

      目前我国四川大学华西医院的王自强教授团队、我们中山大学肿瘤防治中心等也在进行TNT相关的研究。但从NRG NCNT的平台设计来看，该组织已经完全接受了TNT的治疗理念，所有平行研究组均采用TNT模式了。不管怎样，TNT必然将会是未来几年的热点话题。

传统“三明治”模式

TNT模式1

TNT模式2

       关于NAR（直肠癌新辅助治疗评分），这是首先由美国学者Valentini在2011年提出来的一个新概念，就是使用接受CRT治疗的LARC，术前临床分期及术后病理分期中容易获得的2个客观参数T分期及N分期，通过一个复杂的数学计算公式来得到0~100期间的整数评分（详见下图），从而来反应肿瘤对新辅助治疗的整体反应，分数数值越低，代表术前治疗反应越好，反之亦然。因此，两个极端就是pCR为0分，而治疗后仍然或进展为最严重的pT4N2时为100分。NAR评分可间接反应接受CRT治疗的LARC患者的最终生存结局，这在美国大型随机对照研究NSABP R-04研究里得到了充分验证。目前NAR已经被众多国际研究接受为LARC术前治疗的新型研究替代终点，比如北美的PROSPECT研究就将

NAR作为一个研究终点。在此，我建议我国学者也可以在LARC的相关论文写作、临床中研究中使用NAR。