从降糖药物到心衰全方位治疗的循证历程

在众多降糖药物中，SGLT2抑制剂是“后起之秀”，但很快就以“黑马”跃出，成为其中的佼佼者。这倒不是因为其良好的降血糖效果，而是其对糖尿病伴心血管病患者可以安全使用并有益。

大多数降糖药物不能降低糖尿病患者的心血管风险，少数还可能是有害的。SGLT2抑制剂则不然，不仅可安全使用，而且可以显著降低心血管风险，这使它成为冠心病一级和二级预防的有效药物，地位与阿司匹林、他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂相当[EMPA-REG-OUTCOME（恩格列净，2020年）、DECLARE-TIMI58（达格列净，2019年）、CANVAS （卡格列净，2018年）试验和真实世界回顾性队列研究CVD-REAL2]。糖尿病患者的预后并非仅仅与高血糖及其控制相关，其死亡主要来自大血管合并症（如冠脉和脑血管病变所致的心梗和脑梗死）及微血管病变（如视网膜变性和足趾坏疽等）。糖尿病的有效治疗必须包括对大血管和微血管病变的防治。对此，SGLT2抑制剂做到了，而且做得很好。

SGLT2抑制剂对心衰的有益作用之发现和初步证实，带有一定的偶然性。在SGLT2抑制剂上述对改善心血管病预后的研究过程中，除了其出色的疗效和安全性得到充分肯定，研究者还发现，该药可以减少心衰的发生，并减少心衰患者的心血管死亡及因心衰的住院。研究者紧紧抓住这一重要的线索和信息，该药对心衰长期疗效的研究立即全面展开。

在这项大样本的随机对照临床试验（RCT）中，达格列净和安慰剂相比，射血分数降低心衰（HFrEF）患者的心血管死亡和因心衰住院（主要终点）风险显著降低26%，而且伴或不伴糖尿病的心衰患者获益相当，分别显著降低25%和27%；该研究主要终点的两个组心血管病死亡和因心衰住院，在亚组分析中都显著降低（分别为18%和30%）。这是一个确切无疑的阳性结果，证实达格列净在标准和优化的治疗即GDMT（遵循指南的药物治疗）基础上，仍可进一步改善HFrEF的预后。

该研究证实，另一种SGLT2抑制剂恩格列净同样可以对HFrEF发挥有益的治疗作用，其降低心血管死亡和因心衰住院风险的疗效亦与达格列净相仿，伴或不伴糖尿病的心衰患者主要复合终点显著降低的幅度也相似。

索格列净是一种新的SGLT2抑制剂，其治疗糖尿病失代偿的HFrEF临床试验SOLOIST-WHF（2020年）纳入出院前或出院后3天尚不稳定的心衰患者，中位数随访9个月后，索格列净显著降低主要复合终点血管死亡和因心衰住院风险33%。这是SGLT2抑制剂首次以不稳定心衰为对象的临床试验，证实该药可有效和安全地应用于稳定性和不稳定性两种心衰患者。

慢性心衰可导致CKD，这是心肾综合征较常见的类型，心衰伴CKD的患者预后更差。达格列净治疗对此类患者很有效（DAPA-CKD，2020年）：无论有无糖尿病，主要复合终点估计肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%；终末期肾病、因肾病或心血管死亡的风险显著降低39%；无论CKD为2期、3期或4期，达格列净对主要复合终点各个组分的作用是一致的；二级终点心血管死亡或心衰住院风险同步显著降低29%。 

2020年下半年至2021年，SGLT2抑制剂再创佳绩。

索格列净在两项大样本RCT（SOLOIST-WHF和SCORDE，2020年）及其汇总分析中显示了对心衰的良好疗效，使心血管死亡和因心衰住院的复合终点风险显著降低28%。亚组分析表明，在射血分数（EF）＜40%、40%~50%和≥50%的心衰人群中，主要复合终点降幅分別为22%、39%和20%，提示该药对HFpEF有效。

辛格（Singh AK）等在2021年发表的荟萃分析纳入近十多年15项SGLT2抑制剂治疗糖尿病、冠心病和心衰的临床试验，与安慰剂相比，主要复合终点心血管死亡和因心衰住院的风险显著降低26%，HFrEF和HFpEF心衰人群主要复合终点风险的降幅相似。上述结果使2021年美国心脏学会（ACC）新修订的新版心衰专家共识明确推荐SGLT2抑制剂为心衰治疗的一线药物，其地位与传统的“金三角”[包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦]相当。同时其对HFpEF有效的可能性，也让人充满期待。

如果说上述索格列净的汇总分析中显示其对HFpEF的疗效还存在局限性，即纳入的病例大多伴糖尿病，因而只能说该药对HFpEF的疗效可能仅限于伴糖尿病患者。Singh AK等所做的只是荟萃分析，并非前瞻性RCT。那么，EMPEROR-Preserved试验就做了完美的补充。

该研究旨在评估恩格列净对HFpEF的疗效和安全性，入选患者近6千例，包括伴或不伴糖尿病的HFpEF患者（EF均＞40%），主要复合终点为心血管死亡和因心衰住院。研究达到了主要复合终点显著差异的要求，恩格列净显著降低了HFpEF患者的主要终点风险21%（图），其中因心衰住院风险降低了29%；分析还显示，恩格列净降低了重症住院风险，即患者入院时需要给予正性肌力药和血管加压药以及重症护理；恩格列净还减少了院外患者的心衰恶化事件，包括需要急诊、利尿剂强化治疗和心功能分级的不良变化；同时，该研究中的安全性指标大致与该药在HFrEF研究（EMPEROR-Reduce）中所见相似。

这是心衰研究史上首次也是唯一的药物治疗HFpEF并获得成功即明确阳性结果的临床试验。由于纳入的患者包括了常见的、较为广泛的、伴或不伴糖尿病的HFpEF人群，可以预期SGLT2抑制剂尤其是恩格列净，必将成为HFpEF治疗的首选，将使数以百万计患者从中获益。

至此，SGLT2抑制剂在几年间，令人叹为观止的超短时间里，完成了从HFrEF到HFpEF，从慢性稳定性心衰到出院前后的不稳定心衰的临床研究循证之路，以一个个令人目瞪口呆的惊叹号，圆满地完成了从降糖药物到心血管病防治药物，直至全程和全方位治疗心衰药物的华丽转变。心衰药物研究历史上出现了一个新的奇迹，医师手中新增了一个治疗心衰的有效武器，心衰患者有了更好的改善预后的机会，我们不禁为之击掌相庆。

RAAS抑制剂无疑是心衰治疗的基石，但在应用时先要确定无禁忌或慎用的情况，如低血压、高血钾和肾功能损害。这些情况是RAAS抑制剂常见的不良反应，且在心衰患者中极易发生，尤其是不稳定心衰或重症患者，导致相当大一部分患者暂时或长期无法使用。即使排除了这些情况，仍需采用小剂量起始，逐渐地（甚至以滴定方式）递增，经一个月至数月方可达到目标剂量或耐受剂量。这样做出于无奈，是由于心衰的特征就是有严重心肌损害和心功能受损、血流动力学紊乱和不稳定，以及病情易反复。

SGLT2抑制剂不存在上述限制。迄今的研究并未发现此类药对心肌收缩力和心功能及血流动力学有负面影响。至于对血压，此类药的利尿作用可造成血压下降，但此种降压有两个特点，一是降压影响轻微，收缩压降低幅度仅2~5 mmHg；二是持续时间短暂，仅1~2周。不会像RAAS抑制剂那样会有长期和显著的低血压影响。显然，此类药可以比较放心地用于各类心衰包括不稳定心衰患者。正是这种“优点”，加上其可靠的疗效，在国内外的心衰共识和专家意见中，将其与心衰治疗的基本方案“金三角”相提并论。

当然不是！

迄今已发现的不良反应有尿路及局部感染，以及轻微降压。偶有报告的酮症酸中毒和截肢等均很罕见，也不能证实与药物作用相关。尚未发现或证实会影响在心衰患者中应用的问题。任何一种药物必定会有不良反应，在其适用人群的应用中也一定会发现存在的种种限制。RAAS抑制剂和β受体阻滞剂的问题是在几十年临床实践中逐渐被发现的，其在某些特定人群中应用的风险，以及某些不良反应危害的严重性，也是逐渐才被认识到。

SGLT2抑制剂上市才十多年，在心衰应用只是近二、三年的事情，深入地了解它还需假以时日。现在是讲证据的循证医学时代，与既往有所不同的，只是证据的概念更为宽广和深入。过去所谓的证据，主要是大样本RCT，以及由此所做的荟萃分析和系统性评价，从而产生不同的证据等级。现在，不仅要求来自RCT的证据，也需要来自真实世界的证据。因为RCT，无论其设计多么精细严密，纳入病例毕竟有限，具有高度的选择性，不可能代表整体的心衰人群，因而必然会高估药物应用的临床价值和适宜人群范围，不具有普适性。此种缺陷可以由真实世界的数据来克服。在大数据时代，真实世界里大量（数以万或几十万计）心衰人群中药物应用的海量信息，会提供宝贵的、真实和客观的证据，从而弥补RCT之不足，两者互补，相得益彰，才能正确和全面地评价一种药物，使之用于最适宜的人群或疾病最需要的时段，才能发挥药物的优良疗效，并挖掘出潜藏的不良反应和应用中的问题，加以预防和避免。

因此，富有经验的心衰专家学者一直坚持传统的“金三角”加利尿剂为心衰治疗先导的基本方案，新的药物还需要在实践中锤炼。 

答曰不清楚。

此类药物对糖尿病作用的机制基本阐明。其过程是在分子和细胞水平上先弄清作用机制，然后才产生药物，再通过临床研究证实对糖尿病患者的有益作用，遵循的是一条传统的研究途径。

不过，我们对此类药物在冠心病一级预防和二级预防良好影响的机制，则知之甚少，只能解释为：其对冠心病主要危险因素（糖尿病）的作用，减少了冠心病的发生，以及降低了冠心病不良事件包括心肌梗死（MI）和脑卒中的风险。至于其中涉及的深层次问题和分子细胞水平上的机制，尚在探索之中。而对心衰的影响机制，则更是不甚了了。只能说，糖尿病可以造成心肌损害，导致糖尿病心肌病和心衰；也可以通过同样途径导致冠心病，后者会发展至缺血性心肌病和心衰，但更深入的机制，虽已提出了许多假设、推测，却都未得到充分证实和肯定，也就是说尚在未知之列。

它来自一个奇特的现象：SGLT2抑制剂的临床试验证实有效，而病理生理学机制还浑然不知。黑洞就是一个充满神秘和谜的巨大空间，值得去穷究和求索，有志者总能找到适合的路径，难怪各个领域的研究者欣喜若狂，趋之若鹜。这一填补工作不仅本身意义非凡，而且还可能为心衰，也为心血管病药物未来的开发指明一条极有意义和前景的道路。

试想，在心血管病领域中有哪些药物可与SGLT2抑制剂相媲美？从危险因素、冠心病及其相关合并症到心衰；从心血管病预防到治疗，均能全程发挥有益作用，换言之，其对心血管事件链的全过程都可施加有益的影响。我们可以列举出其他两类药物：RAAS抑制剂和交感神经阻滞剂即β受体阻滞剂。但它们的这一过程走了几十年之久，而且，在心衰的实际应用上还存在一些明显的限制。

梳理近几年的资料和证据，有理由推荐SGLT2抑制剂：

相信这一思考会体现在未来国内外心衰新指南或专家共识中，当然，有的推荐还需要更多的研究和证据。

并无必要。

尽管既往心衰研究中纳入的中国心衰患者数量很少，但此类药具有药物间类效应，在不同种族中也有类效应，其对心衰的疗效同样适用于中国的心衰人群。

不过，此类药尚未开展研究或尚未充分证实的心衰亚组人群是纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅳ级患者。虽然在EMPEROR-Reduce和SOLOIST-WHF研究中包括了心功能Ⅳ级患者，但前者主要为急性期失代偿心衰患者，而非慢性稳定性心衰，后者为糖尿病心衰。心功能Ⅳ级（主要为ⅣA级） 患者必须个体化治疗，疗效与基础治疗状况密切相关。中国的情况有其特点，不宜生搬硬套国外经验，需要自己的研究和证据。ⅣA级为终末期之前期，由于供体来源缺乏和条件限制，心脏移植和左室辅助装置（LVD）植入尚难成为终末期心衰患者的常规推荐，故合理的药物治疗至关重要，以防止和延缓其进入终末期。SGLT2抑制剂无疑为身处此时的患者燃起新希望。

借以获取我国心衰人群的真实世界的信息和证据，据此来改进工作，走出一条适合国情、行之有效，又具普适性与可及性的心衰防治之路，这将是一项必须及早启动和完成的工作，才能使全球数量最大的中国心衰人群得到最合理和有效治疗，这自然也是心衰工作者在疫情期间仍可进行又必须进行，并相信一定能做好的工作。