王伟 中国医学科学院肿瘤医院  撰稿

摘要

免疫系统在识别和清除肿瘤细胞中发挥关键作用。然而，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，其中 CD47 介导的 “别吃我” 信号是肿瘤免疫逃逸的重要途径之一。本文综述了基于 CD47 阻断的抗肿瘤免疫治疗的最新研究进展，包括 CD47 的结构与功能、其在肿瘤免疫逃逸中的作用机制、多种 CD47 阻断策略及其在临床前和临床试验中的应用，以及面临的挑战和未来展望，旨在为进一步开发有效的抗肿瘤免疫治疗方法提供参考。

一、引言

肿瘤的发生发展是一个多阶段、多因素参与的复杂过程。在肿瘤起始阶段，机体的免疫系统能够对肿瘤细胞进行识别和攻击，试图清除这些异常细胞。然而，肿瘤细胞在与免疫系统长期 “博弈” 的过程中，逐渐进化出了多种逃逸机制，致使免疫监视功能失效。其中，CD47 介导的免疫逃逸机制近年来受到广泛关注。CD47 作为一种跨膜蛋白，广泛表达于多种细胞表面，其在肿瘤细胞上的异常高表达能够帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的攻击。深入探究基于 CD47 阻断的抗肿瘤免疫治疗策略，对于攻克肿瘤难题具有重要意义。

二、CD47 的结构与功能

2.1 CD47 的分子结构

CD47 属于免疫球蛋白超家族成员，其结构具有独特性。它由一条包含 5 个免疫球蛋白样结构域的胞外 N 端区域、一个跨膜结构域以及一个高度保守的胞内 C 端尾巴构成。胞外的免疫球蛋白样结构域在空间上呈现特定的折叠方式，这使得其能够与信号调节蛋白 α（SIRPα）等配体进行精准结合。而跨膜结构域则如同桥梁，将胞外与胞内区域相连，保证信号的有效传递。高度保守的胞内 C 端尾巴在细胞内信号传导过程中扮演关键角色，通过招募下游信号分子，激活一系列细胞内信号通路 。

2.2 CD47 在正常生理过程中的功能

在正常生理状态下，CD47 参与众多细胞功能的调节。以红细胞为例，红细胞表面的 CD47 与巨噬细胞表面的 SIRPα 相互作用，向巨噬细胞传递 “别吃我” 信号，有效防止红细胞被巨噬细胞吞噬，维持了红细胞在血液循环中的正常寿命。在造血干细胞微环境中，造血干细胞表面的 CD47 与骨髓基质细胞表面的 SIRPα 结合，维持造血干细胞的静息状态，避免其过度增殖和分化，确保造血干细胞库的稳定 。此外，在神经系统中，CD47 参与轴突的生长和导向，对神经发育和功能维持具有重要作用 。

三、CD47 在肿瘤免疫逃逸中的作用机制

3.1 CD47-SIRPα 信号通路介导的巨噬细胞吞噬抑制

肿瘤细胞为了躲避巨噬细胞的吞噬清除，常常高表达 CD47。当肿瘤细胞表面的 CD47 与巨噬细胞表面的 SIRPα 相遇时，二者迅速结合，这一结合事件如同 “锁钥匹配”。结合后，SIRPα 胞内结构域的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被激活，ITIM 磷酸化后招募酪氨酸磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2。SHP-1 和 SHP-2 进一步抑制巨噬细胞内与吞噬相关的信号通路，如 PI3K-Akt 通路等，使巨噬细胞的吞噬活性受到显著抑制，肿瘤细胞从而成功逃脱巨噬细胞的 “追捕” 。

3.2 CD47 对其他免疫细胞功能的影响

除了对巨噬细胞的作用外，CD47 对其他免疫细胞也有着深远影响。肿瘤细胞表面的 CD47 能够与 T 细胞表面的整合素 αVβ3 特异性结合，这种结合如同给 T 细胞 “踩下刹车”，抑制 T 细胞的活化和增殖过程。具体来说，它抑制了 T 细胞受体（TCR）信号通路的传导，减少了 T 细胞激活相关细胞因子如 IL-2 等的分泌 。同时，在树突状细胞方面，CD47 与树突状细胞表面的相关受体结合后，影响树突状细胞的成熟和抗原呈递功能，使其无法有效激活初始 T 细胞，进一步削弱了机体的抗肿瘤免疫反应 。

四、基于 CD47 阻断的抗肿瘤免疫治疗策略

4.1 抗 CD47 单克隆抗体

抗 CD47 单克隆抗体的作用机制是通过特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的 CD47，如同给肿瘤细胞的 “别吃我” 信号通路 “戴上枷锁”，从而阻断 CD47-SIRPα 信号传导，重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性。目前，多种抗 CD47 单克隆抗体已进入临床试验阶段。以 Hu5F9-G4 为例，在一项针对复发或难治性急性髓系白血病的临床试验中，部分患者在接受 Hu5F9-G4 治疗后，体内肿瘤细胞数量有所下降，且在一定程度上改善了患者的无进展生存期 。然而，由于正常细胞同样表达 CD47，抗 CD47 单克隆抗体在阻断肿瘤细胞 CD47 信号的同时，也可能与正常红细胞等细胞表面的 CD47 结合，导致贫血等不良反应，这极大限制了其临床应用剂量和疗效 。

4.2 CD47 靶向的双特异性抗体

双特异性抗体具有独特的设计，能够同时结合肿瘤细胞表面的 CD47 和另一种肿瘤相关抗原，如 CD19、HER2 等。这种 “一箭双雕” 的设计提高了抗体对肿瘤细胞的靶向性。以靶向 CD47 和 CD19 的双特异性抗体治疗 B 细胞恶性肿瘤为例，其一方面阻断 CD47-SIRPα 信号通路，另一方面通过与 CD19 结合，将抗体更精准地定位于肿瘤细胞。临床研究显示，该双特异性抗体在治疗 B 细胞淋巴瘤患者时，显著提高了治疗效果，且相较于抗 CD47 单克隆抗体，贫血等不良反应的发生率明显降低 。

4.3 基于纳米技术的 CD47 阻断策略

纳米技术为 CD47 阻断治疗开辟了新路径。纳米颗粒具有独特的尺寸和物理化学性质，可负载抗 CD47 抗体或其他 CD47 阻断剂。利用肿瘤微环境的特性，如较低的 pH 值、较高的间质压力等，设计响应性纳米载体。例如，pH 敏感型纳米载体在血液循环中保持稳定，当到达肿瘤组织时，由于肿瘤微环境的低 pH 值，纳米载体发生结构变化，释放出负载的 CD47 阻断剂，实现对肿瘤组织的精准靶向递送，提高治疗效果的同时降低了全身毒性 。

4.4 基因疗法靶向 CD47

基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 系统，为靶向 CD47 提供了一种全新思路。通过将 CRISPR/Cas9 系统导入肿瘤细胞，精准敲除肿瘤细胞中的 CD47 基因，使肿瘤细胞失去表达 CD47 的能力，从而无法激活 CD47-SIRPα 信号通路。在小鼠肿瘤模型实验中，经 CRISPR/Cas9 敲除 CD47 基因的肿瘤细胞，被巨噬细胞吞噬的比例显著增加，肿瘤生长得到有效抑制 。此外，还可以通过基因疗法上调肿瘤细胞表面的促吞噬信号分子，如钙网蛋白（calreticulin）等，与 CD47 阻断协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫效果 。

五、临床前与临床试验进展

5.1 临床前研究成果

在多种动物肿瘤模型中，基于 CD47 阻断的治疗策略展现出令人瞩目的抗肿瘤效果。在小鼠黑色素瘤模型实验中，单独使用抗 CD47 单克隆抗体能够抑制肿瘤生长，当与抗 PD-1 抗体联合使用时，协同作用显著增强，肿瘤生长受到极大抑制，小鼠生存期明显延长 。在结直肠癌模型中，CD47 靶向的双特异性抗体不仅促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，还抑制了肿瘤细胞的远处转移，降低了肿瘤的侵袭性 。在肝癌模型中，基于纳米技术的 CD47 阻断策略有效提高了药物在肿瘤组织中的富集，显著抑制了肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖 。

5.2 临床试验现状

目前，针对 CD47 阻断的临床试验广泛开展，涵盖多种肿瘤类型。在血液系统恶性肿瘤领域，针对急性髓系白血病的临床试验中，部分患者在接受抗 CD47 单克隆抗体联合化疗药物治疗后，完全缓解率有所提高 。在非霍奇金淋巴瘤的治疗中，CD47 靶向双特异性抗体也显示出一定的疗效，能够有效清除肿瘤细胞，改善患者的生存质量 。在实体瘤方面，非小细胞肺癌的临床试验初步显示，CD47 阻断疗法联合传统化疗药物，在部分患者中能够提高肿瘤缓解率 。乳腺癌的临床试验也在探索 CD47 阻断疗法与免疫检查点抑制剂的联合应用，初步结果显示出良好的安全性和有效性趋势，但仍需大规模、多中心的临床试验进一步验证 。

六、挑战与展望

6.1 面临的挑战

尽管基于 CD47 阻断的抗肿瘤免疫治疗取得了一定进展，但仍面临诸多棘手问题。首先，如何在有效阻断肿瘤细胞 CD47 信号的同时，最大程度减少对正常细胞的影响，降低不良反应发生率，是目前亟待攻克的难题。例如，如何优化抗体结构，使其更精准地识别肿瘤细胞表面的 CD47，而减少与正常细胞 CD47 的结合，是研发人员努力的方向 。其次，肿瘤细胞可能会产生对 CD47 阻断疗法的耐药性，虽然其具体机制尚不完全清楚，但可能涉及肿瘤细胞的适应性改变，如上调其他免疫逃逸相关分子等 。此外，CD47 阻断疗法与其他免疫治疗或传统治疗方法的最佳联合方案也有待进一步探索，如何确定联合治疗的药物剂量、用药顺序等，都需要大量的研究和临床试验数据支持 。

6.2 未来展望

随着对 CD47 生物学功能和肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，未来有望开发出更加精准、高效且低毒的 CD47 阻断治疗策略。例如，通过人工智能辅助设计抗体结构，筛选出亲和力更高、特异性更强的抗 CD47 抗体 。在纳米技术方面，开发智能化纳米递送系统，实现对肿瘤细胞的实时监测和精准治疗 。深入研究 CD47 阻断与其他免疫调节靶点如 PD-L1、CTLA-4 等的协同作用机制，开发多靶点联合治疗方案，进一步提高抗肿瘤免疫效果 。同时，利用单细胞测序等先进技术，筛选出对 CD47 阻断疗法敏感的肿瘤患者，实现个性化治疗，为肿瘤患者带来更多生存希望 。总之，基于 CD47 阻断的抗肿瘤免疫治疗前景广阔，必将为肿瘤治疗领域带来新的变革。

参考文献

[1]蒋曼,郭君妍,杜仲,等.靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合治疗策略在恶性肿瘤治疗中的应用及其作用机制研究进展[J].山东医药,2024,64(09):104-107.

[2]何慧珍,郭轶先,孙婉玲.靶向CD47治疗淋巴瘤研究进展[J].中国药物警戒,2023,20(09):1071-1077.DOI:10.19803/j.1672-8629.20230332.

[3]聂冰,刘慧.肿瘤相关巨噬细胞在三阴性乳腺癌中的作用及治疗进展[J].河南医学研究,2023,32(11):2104-2108.

[4]王宇辰,黄俊甫,王沛妍,等.靶向分化群47-信号调节蛋白α的抗肿瘤药物递送系统研究进展[J].药学进展,2022,46(09):684-694.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2022.09.005.

[5]符智祥.靶向人CD47单克隆抗体的开发及其抗肿瘤活性研究[D].华东师范大学,2021.DOI:10.27149/d.cnki.ghdsu.2021.002872.

[6]王书楠.JQ1与抗CD47抗体/纳米化CA4联用抗淋巴瘤效应及相关机制的研究[D].吉林大学,2020.DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2020.000184.