该研究通过98,269例中国孕妇的全基因组关联研究，首次发现东亚特异性14q24.1位点（SLC10A1 p.Ser267Phe）显著提升妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）风险（OR=16.56），并赋予乙型肝炎抗性。该变异经3000年自然选择扩散，揭示东亚ICP高发机制，为精准筛查及疾病进化研究提供关键依据，推动人群特异性诊疗策略发展。

2024年11月，中山大学公共卫生学院（深圳）刘斯洋副教授团队，与深圳市宝安区妇幼保健院甄建新助理研究员、深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香研究员及广州市妇女儿童医疗中心邱琇教授合作在《肝脏病学杂志》（J Hepatol，IF2023：26.8）发表研究，通过大规模基因组关联研究（GWAS），探索了中国妊娠女性中妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的遗传机制。

研究团队对98,269名中国妊娠人群进行了迄今为止最大规模的空腹总血清胆汁酸（TBA）和ICP的全基因组关联研究。在三个队列中复制了发现结果，并与欧洲人群进行了比较。此外，还使用了全表型关联和时空进化分析来研究ICP相关位点的功能和进化模式。

研究共确定了八个与空腹TBA水平显著相关、四个与ICP显著相关的遗传位点，包括十个新基因座。其中，14q24.1的0.4Mbp区域内鉴定了一个东亚特异性位点。该位点的风险等位基因每增加一个拷贝，TBA水平平均升高6.12 µmol/L，且ICP风险增加16.56倍 (95% CI: 16.43-16.69, P = 7.06×10-381)。 全表型关联分析及时空演化分析表明，14q24.1中的 SLC10A1基因位点中 ICP风险等位基因可能通过免疫逃逸机制抵御乙型肝炎病毒（HBV）的，并在过去3000年间在东亚及东南亚地区显著扩散。

这是首个针对中国人群为代表的东亚人群ICP遗传基础的系统性研究，揭示了东亚人群特有的ICP风险位点（14q24.1），并将其流行与过去3000年东亚和东南亚地区的人群对历史HBV流行的适应性进化联系起来。这一发现从人群角度深化了对ICP病理生理学的认识，为更精准的ICP检测、风险评估及个性化干预提供了科学依据。

研究设计的严谨性与创新性是科学探索的核心。本项关于中国女性妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的遗传学研究，在方法学上体现了跨学科整合的深度与临床转化的前瞻性，其设计逻辑的独特之处值得深入剖析。

2. 进化假说的多维度验证：结合古代DNA分析和现代群体遗传学方法，从时间与空间尺度解析变异的扩散轨迹，为自然选择理论提供了实证支持。  

3. 跨表型共定位分析：通过表型关联研究揭示SLC10A1变异对HBV相关表型的保护效应，深化了对基因多效性的认知。  

1.精准医学的推进：14q24.1位点可作为东亚人群ICP的高危遗传标志物，助力早期筛查和风险分层。例如，携带该变异的孕妇可优先纳入胆汁酸监测和干预管理，降低不良妊娠结局风险。

2. 疾病进化机制的启示：揭示自然选择通过基因多效性塑造疾病易感性的机制，为解析其他人群特异性疾病提供理论框架。

3. 药物靶点探索：SLC10A1作为HBV的细胞受体和胆汁酸转运蛋白，其功能变异可能成为双重调控HBV感染与胆汁代谢的潜在靶点，为新型疗法开发指明方向。

2. 人群异质性的考量：当前样本主要来自中国南方汉族人群，未来需在更多东亚亚群（如日本、韩国）及混合人群中验证结果的普适性。  

3. 环境互作的影响：ICP发病受激素、环境因素等多重影响，后续研究可整合表观遗传学或代谢组学数据，揭示基因-环境交互作用。  

4. 临床转化的挑战：需评估基于遗传标志物的筛查成本效益比，并探索针对高风险变异的个性化干预策略（如UDCA用药优化）。

本研究的成功源于对研究设计的极致打磨与跨学科协作，其价值不仅在于发现首个东亚特异性ICP风险位点，更在于构建了“遗传-进化-临床”三位一体的研究范式。这一成果为全球复杂疾病研究提供了“中国方案”，彰显了中国学者在精准医学领域的创新引领力。

刘斯洋 副教授

通讯作者

中山大学公共卫生学院(深圳)副教授，博士生导师，基因组学研究员。长期致力于健康医疗大数据、遗传统计与生物信息学方法的研发与应用研究。主要学术贡献包括:（1）首创临床超低深度测序数据的遗传统计分析方法，使广泛存在的临床超低深度测序数据得以应用于医学遗传学研究。 (2) 研发母婴健康大数据分析方法，主持中国母婴健康大数据研究(MONN)，揭示了中国人群多种重要妊娠期疾病的遗传分子基础与环境成因。(3) 研发以卒中为模型的专病多组学病因解析方法，阐明卒中发生发展的关键影响因素。至今发表SCI论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者（含共同）在CELL、NATURE、J HEPATOL、BLOOD等国际顶级期刊发表论文20余篇，获授权专利2项。主持国家自然科学基金青年和面上项目、深圳市稳定支持面上项目、参与国家重点研发计划、广东省区域联合基金等项目。

刘艳红

第一作者

中山大学公共卫生学院(深圳)，2022级流行病与卫生统计学在读博士研究生。专注于健康医疗大数据的系统流行病学研究、人类复杂疾病和表型的遗传和进化研究。于2024年欧洲人类遗传学会上，获得最佳海报候选人荣誉，并受邀进行了海报口头报告与展示。累计参与发表SCI文章4篇，其中第一作者文章一篇。研究成果发表在J HEPATOL、BLOOD、Nature Communication、Cell genomics国际期刊。

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