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1. 患者，女性，39岁。已婚，杭州人。

2. 主诉：反复右乳肿痛5月余，加重伴颈前疼痛3月。

3. 现病史：2021年5月初患者无明显诱因下出现右乳肿痛，无乳头溢液，未予处理。5月中旬患者发现右乳肿块较前明显增大，疼痛明显，就诊于当地中医院，B超提示：右乳低回声性病变（两处），BI-RADS 4B类（非哺乳期乳腺炎待排）；右乳肿块穿刺标本病理穿刺提示：乳腺慢性化脓性炎，给予中药口服治疗2月（具体药物名称及剂量不详），右乳肿痛逐渐好转。

7月10日患者无明显诱因出现颈前区疼痛，伴发热，体温最高38 ℃，并再次出现右乳肿痛及右乳乳头溢脓，进行性加重。7月21日就诊于当地第一人民医院，查血常规:白细胞11×10^9/L，中性粒细胞% 81.6 %；C反应蛋白：33.33 mg/L；血沉 65 mm/h；甲状腺功能：总三碘甲状腺原氨酸1.15 ng/ml，总甲状腺素10.26 μg/dl，游离三碘甲状原氨酸3.27 pg/ml，游离甲状腺素0.97 ng/dl，促甲状腺素1.14 mIU/L；B超检查提示：亚急性甲状腺炎（可能）；予头孢曲松2 g qd静滴抗感染治疗3天，症状无明显好转。7月25日入院进一步查血常规:白细胞12.7×10^9/L，中性粒细胞% 73.14%；血沉38 mm/h；B超：双侧乳腺增生症，右乳低弱回声，考虑脓肿，双乳导管扩张，右侧腋下淋巴结探及。行乳腺肿块穿刺，可见脓液。当时诊断为“亚急性甲状腺炎，右侧乳腺炎”，继续给予头孢曲松2 g qd静滴，塞来昔布止痛对症治疗，并继续服用中药治疗，乳腺疼痛缓解，红肿消退，予以出院。

7月31日患者再次因颈前区疼痛，就诊于当地医院，考虑“亚急性甲状腺炎”未控制，给予甲泼尼龙片20 mg qd 口服，自觉颈前区疼痛和乳腺疼痛均有好转趋势，2周后逐渐减量（20 mg 2周，16 mg 2周，8 mg 2周）。9月15日激素减至4 mg后，自觉颈前区疼痛再次明显加重，且同时出现右乳疼痛加重，伴红肿。9月24日就诊于当地第一人民医院行B超提示：双侧甲状腺回声改变，考虑亚急性甲状腺炎，右乳10点偏低回声区，乳腺病可能。给予塞来昔布2片qd 口服治疗，疼痛仍无明显好转。现患者为求进一步明确诊治，故来我院。患病以来患者精神好,胃纳可,睡眠好,大小便正常,无体重明显下降。

4.既往史：手术史：2020.7曾于当地医院因“左乳纤维瘤”行微创切除术手术。

过敏史：青霉素过敏，注射后出现过敏性休克。

新冠疫苗接种史：是(2021.7.7)，1剂。

5.婚育史：已婚，育有2女（2016年、2018年）

2.初步诊断

（1）急性乳腺炎？

（2）亚急性甲状腺炎

3.鉴别诊断

（1）乳腺癌：也可出现乳房肿块、乳头溢液及凹陷、腋窝淋巴结肿大等临床表现.早期乳腺癌大多不伴疼痛，少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。该患者疼痛明显，抗感染及激素治疗有效，两次院外穿刺病理均提示“化脓性炎”，目前该诊断依据不足，入院后需再次行乳腺组织活检，明确病因。

（2）急性乳腺炎：主要表现为乳房红肿热痛，严重者伴有全身感染症状，大多是金黄色葡萄球菌感染所致，基本发生在产后哺乳期，多在产后3~4周。主要是因为细菌自乳头破损处侵入引起的化脓性感染。该患者表现为乳房红肿热痛及化脓性感染，目前细菌感染不能除外，但其处于非哺乳期阶段，且疾病反复，与该疾病不符。

（3）自身免疫系统疾病：患者乳腺肿痛复发时伴有亚急性甲状腺炎，且用激素治疗亚急性甲状腺炎时乳腺肿痛有所好转，故不除外乳腺病变也是自身免疫性疾病的表现。

4.病例特点：

（1）青年女性，慢性病程。

（2）反复发作的右侧乳腺肿块、伴疼痛及乳头溢脓，乳腺穿刺可见脓液，应用中药及头孢曲松治疗后可缓解，但仍反复，患者乳腺肿痛期间多次出现发热及甲状腺肿痛，应用激素治疗后可好转。

（3）2020.7曾因“左乳纤维瘤”行微创切除术。

（4）实验室检查：既往外院化验提示血常规白细胞11×10^9/L，中性粒细胞、C反应蛋白、血沉均升高。

（5）辅助检查：乳腺B超提示：右乳低回声性病变（两处），BI-RADS 4B类（非哺乳期乳腺炎待排）；甲状腺B超提示亚急性甲状腺炎。

右乳肿块穿刺标本病理穿刺提示：乳腺慢性化脓性炎。

5.初步化验

（1）血常规：白细胞 7.79 x10^9/L，血红蛋白114g/L，血小板422×10^9/L↑，中性粒细胞72.4 %；

（2）炎症指标：CRP 33.00 mg/L↑，PCT 0.05 ng/mL，ESR 69 mm/h↑，铁蛋白386.00 g/mL↑，IL-2R 980 U/ml↑；

（3）病原学：血培养、血T-spot、血G试验、血隐球菌凝集试验（-）；

（4）自身抗体、免疫球蛋白、补体、淋巴细胞亚群绝对计数均未见明显异常；

（5）甲状腺功能：TSH <0.01 mIU/L↓, TH 294.0 nmol/L↑,T3 6.16 nmol/L↑, FT3 24.90 pmol/L↑, FT4 53.20 pmol/L↑, Tg 147.00 ng/ml↑；

（6）其他：激素全套及肿瘤标记物（-）

6.检查

（1）B超：双乳乳腺病，右乳外上实质性占位，结合病史考虑炎症，右乳晕区导管扩张，US BI－RADS 3类；甲状腺两叶片状低回声病灶，亚甲炎可能，TI-RADS 3类；双侧颈部淋巴结肿大，反应性增生可能；双侧腋下、双侧腹股沟未见明显异常肿大淋巴结，双侧甲状旁腺未显示，脂肪肝，胆囊、胰腺、脾脏、双肾未见明显异常。

（2）右乳MRI增强：右乳乳腺炎可能大，请结合临床。

图1 乳房MRI增强

1.急性乳腺炎主要病原体有化脓性链球菌等链球菌属、金黄色葡萄球菌等，结合患者外院头孢曲松治疗症状有所好转，暂时经验性予以抗感染治疗：继续头孢曲松2 g qd 静滴；

2.请内分泌科会诊明确亚急性甲状腺炎的诊断，

甲泼尼龙片 20 mg qd口服，普萘洛尔 10 mg tid口服；

3.进一步行右乳病灶组织穿刺，完善组织病原学检测（包括培养和mNGS检查）及病理。

4.后续化验及检查结果

（1）右乳组织革兰染色及细菌培养、抗酸染色及结核培养、真菌培养均为阴性；

（2）组织病理提示：化脓性炎症伴肉芽肿反应及多核巨细胞聚集，特染未见阳性病原菌，请结合临床。免疫组化结果：ER（个别+），P120（-），PR（个别+），Syn（-），CK/p63（上皮+/+），CerbB-2（-），E-cad（-），CK14（少+），CgA（-），Ki67（炎症区8%+），CK5/6（少+），AR（-）特殊染色结果：PAS（-），银染（-），抗酸（-）。

（3）乳腺穿刺组织二代测序结果：

表1 乳腺穿刺液二代测序结果

故结合以上检查，该患者乳腺炎可能还是有细菌感染参与的可能。但该患者为经产妇，非哺乳期，和我们平时常见的急性乳腺炎不符。反复出现乳房肿痛、乳头溢脓，临床症状类似乳腺癌，但多次肿块穿刺病理均无肿瘤依据。结合我院穿刺组织病原体、病理组织结果，均符合一种特殊的乳腺疾病——肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis, GLM）。GLM病因尚不明确，但目前公认的有三个因素：① 病原菌感染；② 激素水平变化；③ 自身免疫因素。

而对于病原菌，目前研究证实与GLM关系最为密切是棒状杆菌属，尤其是棒状杆菌属中的kroppenstedtii棒状杆菌，少数文献也曾报道过GLM患者存在杰氏棒状杆菌感染。此患者乳腺组织二代测序中也测出杰氏棒状杆菌，故考虑该病原体在此患者病程进展中起重要作用。

5.调整治疗方案

结合棒状杆菌体外药物敏感性试验的文献，以及考虑乳腺部位属于皮肤软组织感染，需选择局部组织浓度高的药物。故调整抗感染治疗方案为利奈唑胺600 mg q12h 口服，同时继续给予甲泼尼松20 mg qd 口服治疗亚急性甲状腺炎，普萘洛尔 10 mg tid 口服对症控制心率。

半月后随访该患者，一般情况好，无发热，乳腺疼痛缓解，局部皮肤红已消退，仍可触及肿块。嘱患者继续口服利奈唑胺2周后停用。

6.最终诊断

（1）肉芽肿性小叶性乳腺炎

（2）亚急性甲状腺炎

（3）脂肪肝

（4）甲状腺结节

（5）乳腺结节

前文提出的第二个问题“患者乳腺、甲状腺先后病变，是一元论还是二元论？”通过查阅相关文献，目前尚无证据支持GLM与亚急性甲状腺炎有必然的联系，该患者出现两个腺体的免疫性炎症，可能是免疫紊乱状态下的两种疾病。

1.社区获得性感染病原菌多对常用抗菌药物敏感，因此如常用抗菌药物治疗无效,又没有耐药菌感染证据时要鉴别是单纯的感染性疾病，还是混杂着非感染性疾病因素，例如肿瘤和免疫性疾病。

2.非白喉棒状杆菌常作为正常菌群定植于人类皮肤及黏膜表面，因此大多被认为是污染菌。但近年来越来越多的研究证实这部分细菌也可以引起感染，特别是植入物相关感染，需引起重视。

3.文献报道，对我国2006—2008年临床分离的184株非白喉棒状杆菌进行药敏试验，对青霉素、头孢噻肟、多西环素和克林霉素的耐药率超过50%，对万古霉素和利奈唑胺均敏感。本病例为棒状杆菌相关性乳腺炎，考虑到组织穿透性和用药依从性，利奈唑胺更为适当。

1. GLM的定义及诊断

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis,GLM）最早在1972年被Kessler和Wolloch报道，最初称为肉芽肿性乳腺炎。后因其组织形态学特征，更名为肉芽肿性小叶性乳腺炎，也有学者称其为特发性肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis, IGM）、特发性肉芽肿性小叶性乳腺炎（idiopathic granulomatous lobular mastitis, IGLM）、囊性中性粒细胞性肉芽肿性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis, CNGM）。多发生在亚洲和地中海国家，如中国、伊朗、土耳其等。常见于有哺乳和生育史的年轻育龄妇女（尤其是妊娠后5年内）、口服避孕药的女性，也有少数病例报道该病发生于未生产女性。

临床上常表现为乳房肿痛，局部皮肤发红，乳头皲裂，乳头回缩和瘘管形成；影像学缺乏特异性表现，B超（或钼靶）主要表现为不规则低回声肿块（或不规则肿块），由于临床症状及影像学表现均缺乏特异性，GLM的确诊主要依赖于组织活检，其病理特征表现为多灶性，非干酪性肉芽肿性炎症病灶，以乳腺小叶为中心，一般局限于乳腺小叶，可伴有微脓肿或中心性坏死，肉芽肿包括上皮样组织细胞、多核巨细胞、周围有混合的炎症细胞浸润，部分可融合，一些肉芽肿的中心有脂质溶解空泡。组织病理检查与乳腺癌相鉴别。

2. GLM的病因

GLM病因尚不明确，与自身免疫、高催乳素血症、雌激素和孕激素失衡及细菌感染有关。目前报道的与该疾病相关的病原体有棒状杆菌属、马红球菌、脓肿分枝杆菌。越来越多的证据证明棒状杆菌属和该疾病相关，这也与本病例检测结果一致。有研究显示与病理表现相似的GLM对照组相比，棒状杆菌感染相关的GLM多为双侧乳房病变。

3. GLM的治疗

GLM治疗目前缺乏统一的共识，临床常用的治疗方案包括手术、临床观察、抗菌药物、糖皮质激素等

。手术治疗是最早及应用最广泛的治疗手段，需要将病变部位及周围累及组织完全切除，否则会影响切口愈合，使用该方法疾病复发率5%-50%。对于一些病变范围小及脓肿无增大的病例，也可以选择临床密切监测，一项研究显示，对8例GLM患者进行临床监测，发现4例患者在14.5月左右可以自己愈合，且没有复发，但该处理方式的缺点是患者罹患疼痛时间长。一些文献也报道了应用糖皮质激素治疗的成功案例，对于抗生素治疗效果差的患者可给予泼尼松10~20 mg/d口服，治疗后的2~3个月，根据患者病情好转情况逐渐减量，最长疗程可达6个月。甲氨蝶呤与糖皮质激素联合，也可以取得很好的疗效。除此之外，肾上腺皮质激素及降低催乳素的药物（如溴麦角环肽或卡麦角林）也可以用来治疗GLM。

4. 棒状杆菌的致病性及耐药性

棒状杆菌属是一种需氧或兼性厌氧、无芽孢、不规则形状的革兰阳性菌。种类繁多，包括110多种细菌。广泛存在于自然界中，可以作为正常菌群定植于人类皮肤及黏膜表面，故在临床微生物检测中常被认为是污染菌。棒状杆菌主要分两大类，白喉棒状杆菌和非白喉棒状杆菌（假结核棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、纹带棒状杆菌、杰氏棒状杆菌、化脓棒状杆菌等）。非白喉棒状杆菌大多被认为是污染菌，但近年来越来越多的研究证实这部分细菌也可以引起机体感染，如杰氏棒状杆菌相关的人工关节感染、骨折固定术后感染、感染性心内膜炎等。体外药敏试验显示杰氏棒状杆菌、纹带棒状杆菌、解脲棒状杆菌对青霉素G、氨苄西林、大环内酯类、林可酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类药物耐药率高，β-内酰胺类药物中只有亚胺培南上述几种棒状杆菌具有比较好的抗菌活性。对于425株临床分离的棒状杆菌，利奈唑胺的MIC值均＜2 μg/ml。棒状杆菌属中的杰氏棒状杆菌对万古霉素也具有高度的敏感性（MIC≤1 μg/ml）。

作者：徐琴 新疆医科大学第一附属医院 培元学员

刘霜 秦晓华 华山医院抗生素研究所

本文转发自华山抗生素所

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