HER2是乳腺癌的驱动基因之一，约20%左右的乳腺癌患者HER2阳性，这部分患者预后相对较差。曲妥珠单抗是应用最早最广的抗HER2靶向药物，明显改善了HER2阳性患者的生存预后。四大临床研究结果使得1年曲妥珠单抗治疗成为了HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗。然而，在接受规范的1年曲妥珠单抗治疗后仍然有20%左右的患者会出现复发转移，因此，是否需要更强效的靶向治疗来进一步改善此类患者的生存预后是近年来关注的热点，包括联合不同作用机制的靶向药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼等，抑或进一步延长曲妥珠单抗的治疗疗程，这些不同方向的探索旨在进一步改善HER2阳性患者的预后。如上所述，约80%的患者在1年曲妥珠单抗治疗后获得了较好的生存预后，然而，随之而来的心脏毒性和经济负担也是不容忽视的问题，能否缩短曲妥珠单抗治疗疗程而不降低药物疗效同样备受关注。

    EXTENET研究在HER2阳性的早期乳腺癌患者中探索了1年曲妥珠单抗治疗基础上加用1年来那替尼治疗的有效性及安全性。这是一项全球多中心、双盲、随机对照临床试验，从2009年7月开始入组患者，入组标准包括完成1年曲妥珠单抗治疗尚未满2年且无复发的HER2阳性I-III期（N+/N-且T＞1cm）乳腺癌患者，2010年2月修改了入组标准，要求入组患者为淋巴结阳性且完成曲妥珠单抗1年内无复发的患者，截止2011年10月共2840例患者符合入组，其中淋巴结阴性患者占24%，60%的患者为激素受体阳性，70%的患者既往接受过包含蒽环及紫杉类药物的辅助化疗或新辅助化疗。入组患者随机分为两组，试验组（1420例）接受1年的来那替尼治疗（240 mg/po/qd），对照组（1420例）接受1年的安慰剂治疗。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括DFS、DDFS、OS、中枢神经系统转移率以及安全性。

    中位随访2年，试验组的IDFS率为93.9%，对照组的IDFS率为91.6%，两组IDFS具有显著的统计学差异（HR 0.67，P=0.0091）；DFS率同样具有统计学差异，分别为93.9%、91%（HR 0.63，P=0.0017）；DDFS率无统计学差异。安全性分析结果表明，来那替尼组最常见的副反应为腹泻，腹泻发生的中位时间为治疗后8天（4~33天），中位缓解时间为5天（2~9天），试验组与对照组的2度腹泻发生率分别为33%、7%，3度腹泻发生率分别为40%、2%，4度腹泻发生率为＜1%、0%，其余不良反应发生率均较低。

    中位随访5.2年的数据结果显示，5年IDFS率分别为试验组90.2%、对照组87.7%，两组IDFS率具有显著的统计学差异（HR 0.73，P=0.0083）；两组5年DFS率分别为89.7%、86.8%（HR 0.71，P=0.0035）；两组中枢神经系统转移率分别为1.3%、1.8%（P=0.333）；副反应与随访2年的结果相比，无明显变化。OS结果尚待进一步随访分析。

   APHINITY研究是另一项在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中双靶向联合的临床研究，该研究探索在1年标准曲妥珠单抗治疗基础上联用1年帕妥珠单抗的有效性及安全性。这是一项多中心随机对照的双盲临床试验，2011年11月开始入组患者，入组标准为HER2阳性的早期乳腺癌患者，包括淋巴结阳性、淋巴结阴性但肿瘤＞1cm、淋巴结阴性且肿瘤大小介于0.5-~1cm的患者需满足至少1个高危因素（激素受体阴性、组织学分级III级、年龄＜35岁），在入组3655例患者后对入组方案进行了修改，仅入组淋巴结阳性患者。截止至2013年8月，共入组4805例患者，其中37%的患者淋巴结阴性，64%的患者激素受体阳性，入组患者随机分为两组，试验组（2400例）接受化疗+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗1年治疗，对照组（2405例）接受化疗+曲妥珠单抗联合安慰剂1年治疗，化疗方案包括FAC/FEC-T、AC/EC-T、TCH三种方案。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括OS、DFS、DDFS、RFS、安全性等。

   ITT人群中位随访45个月，3年IDFS率分别为试验组94.1%，对照组93.2%（HR 0.81，P=0.045）；分层分析结果显示，在淋巴结阳性的患者中，试验组与对照组IDFS率分别为92%、90.2%（HR 0.77，P=0.02）；而在淋巴结阴性患者中未体现出双靶向治疗的优势（HR 1.13，P=0.02）。副反应分析发现，试验组腹泻发生率高于对照组（9.8对3.7），试验组III-IV级心衰合并射血分数下降的发生率高于对照组（0.6%对0.2%），其余副反应两组发生率类似。

    基于上述APHINITY研究的数据结果，NCCN指南也做出了相应的更新，对于淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合的方案作为推荐方案之一。

作者 | 王朝斌  刘淼  王殊（北京大学人民医院乳腺中心）