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急性缺血性卒中（AIS）是全球致残和致死的主要病因，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是标准溶栓疗法，但其应用受限于出血风险高和治疗时间窗短（≤4.5小时）。Otaplimastat（OTAPL，SP-8203）是一种合成小分子药物（分子量571），通过抑制基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9, MMP-9）稳定血脑屏障，减少tPA相关脑出血，同时发挥抗炎、抗氧化作用，或可改善脑梗死预后。前期动物模型（大鼠栓塞性卒中）已证实其减少脑梗死体积和出血转化的潜力, Otaplimastat有望成为 tPA 的辅助药物。

在国际卒中大会上，来自韩国蔚山大学医学院 GangNeung Asan 医院的 Jong S. Kim 教授代表SAFE - TPA研究团队，汇报了一项关于Otaplimastat在需要再灌注治疗的急性卒中患者中疗效的研究。

评估Otaplimastat联合标准rt-PA治疗在AIS患者中的疗效与安全性。

研究为两项设计一致的双盲、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（SAFE-TPA 2a^[1] 和2b）的汇总分析。SAFE-TPA是一项2期多中心两阶段研究。Phase 2a中第一阶段为单臂，开放标签，不设盲的临床试验，试验大剂量Otaplimastat（80mg bid，连用3天）的安全性；第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照试验，评估40mg和80mg Otaplimastat与安慰剂相比的疗效和安全性。2019-2024年进行扩大样本的Phase 2b研究。本汇总研究仅纳入2a及2b中使用40mg的Otaplimastat治疗组及安慰剂组进行分析。

（1）年龄19-80岁（SAFE-TPA 2a）；年龄19-85岁（SAFE-TPA 2b）;

（2）发病4.5小时内接受rt-PA治疗的AIS患者（符合条件患者允许动脉内取栓治疗）;

（3）基线NIHSS评分≥4。

随机分为Otaplimastat组和安慰剂组，在rt-PA给药后30分钟内开始静脉输注，每12小时一次，共6次。

第30天NIHSS与基线比较的变化；

两阶段共226人进行随机，最后筛选入ITT分析的Otaplimastat组97例（40 mg/剂）和安慰剂组104例，两组基线信息无显著性差异。Otaplimastat组基线NIHSS 10（5-15）, 31%的患者接受了桥接治疗，平均溶栓时间为1.6（1.2-2.3）小时。

结果显示， Otaplimastat组与安慰剂组的30天NIHSS评分变化（P=0.341）和mRS功能独立比例无显著差异。在血管再通良好（mTICI=2b/3）的患者中，Otaplimastat组梗死核心体积增长率低于安慰剂组（27.2% v.s. 44.5%, P<0.048），提示Otaplimastat可能减少早期梗死体积。

在相对较严重的NIHSS>7的亚组分析中，尤其是仅接受tPA治疗的Otaplimastat组30天NIHSS评分显著降低（P=0.002），并持续这种优势至90天（p=0.005）。并且，不论再通情况如何，早期梗死体积均相对减少近90%，显著优于安慰剂组，但因为两组样本量较小，未达到统计学差异（P=0.401）。

在接受再灌注治疗的AIS患者中Otaplimastat未显示出显著的神经改善功能，但事后分析显示，在严重病例（NIHSS≥7）尤其是在仅接受tPA治疗的患者中，Otaplimastat 表现出神经功能改善和梗死体积控制优势。

Otaplimastat的研究为卒中治疗提供了“精准辅助”新思路——通过靶向MMP-9降低tPA的出血风险，同时增强神经保护，尤其对重症患者或具突破意义。然而，亚组分析的“偶然性”与人群局限性需谨慎看待。若目前正在开展的Ⅲ期试验(NCT06660719)能进一步验证Otaplimastat的阳性结果，这一药物或将成为重症卒中患者的“护航利器”，甚至推动治疗策略从“单纯溶栓”向“多机制联合”转型。

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