亚洲晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中EGFR突变率较高，对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的患者，当前标准治疗主要是含铂化疗±贝伐珠单抗。然而，化疗方案存在毒性高和患者依从性差的问题，临床上迫切需要更安全、更便捷且疗效相当的治疗方案。史美祺教授团队完成的一项题为“Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study”临床研究成果发表于Nature子刊《信号转导和靶向治疗》杂志。这项多中心、单臂、I/II期临床试验结果证实，贝莫苏拜单抗（Benmelstobart，PD-L1抑制剂）联合安罗替尼（Anlotinib，抗血管生成药物）作为一种无化疗方案，在EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性晚期NSCLC患者中展现出良好的抗肿瘤疗效和可接受的安全性。这一发现为这类患者提供了一种新的治疗选择。

EGFR阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受EGFR-TKI治疗后出现耐药时，免疫治疗的效果尚不明确。ALTER-L038研究旨在评估Benmelstobart，1抗体联合Anlotinib这种无化疗组合方案在EGFR阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者在EGFR TKI治疗后出现疾病进展。患者被纳入一项I/II期研究。在I期（剂量递增）中，患者接受Anlotinib（8、10、12 mg）联合Benmelstobart（1200 mg）。在I期确定的推荐II期剂量用于II期剂量扩展队列。主要终点为I期的最大耐受剂量和II期的无进展生存期（PFS）。

截至数据截止日期（2024年3月10日），共有55例患者被纳入II期剂量扩展队列。纳入II期队列的患者的中位PFS为9.0个月，中位总生存期为28.9个月，客观缓解率为25.5%，疾病控制率为87.3%，中位缓解持续时间为19.8个月。研究人群中≥3级治疗相关不良事件的发生率为25.5%（14/55），而≥3级免疫相关不良事件发生在10.9%（6/55）的患者中。Benmelstobart联合Anlotinib显示出有希望的抗肿瘤疗效，并且具有可耐受的安全性特征，支持进一步开发这种便捷的无化疗方案，用于在EGFR TKI治疗后出现疾病进展的EGFR阳性晚期NSCLC患者。

在2019年12月之前，免疫治疗在晚期NSCLC驱动基因阴性人群中，无论单药、还是联合化疗的研究都取得了巨大成功，成了该人群的一线标准治疗。但在晚期NSCLC驱动基因阳性，尤其是在亚裔或中国肺腺癌占比高达50%以上携带EGFR突变人群一线EGFR-TKIs耐药后，当时的二线标准治疗仍然是化疗±贝伐珠单抗。

单药免疫治疗在与化疗头对头对比研究中，显示了明显差于化疗的疗效。之后，各种免疫联合治疗的探索性研究，包括免疫联合化疗的诸多II期临床研究，免疫联合化疗再联合抗血管靶向的IMpower150携带EGFR突变亚组的III期临床研究都在如火如荼地开展，并显示出了初步的治疗效果。

众所周知，EGFR TKIs靶向耐药后，很少有患者愿意接受后续化疗，主要是因为有限的疗效和高的血液学和消化道毒性，让患者惧怕化疗、拒绝化疗。在此情景下，我们从2019年9月召开的WCLC会议上，看到了上海胸科医院韩宝惠教授团队报道的晚期NSCLC驱动基因阴性一线采用去化疗的信迪利单抗免疫联合小分子抗血管靶向药安罗替尼的I期临床研究取得了令人难以置信的初步疗效（ORR77.3%，6个月的PFS率93.8%），后续II期扩展研究进一步获得了15个月的PFS结果。

受以上去化疗方案疗效数据的鼓舞和启发，我们也在晚期NSCLC驱动基因阳性携带EGFR突变EGFR TKIs靶向耐药人群中设计了这个去化疗的二药联合，即ALTER-L038研究，贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）和小分子多靶点抗血管药物安罗替尼方案，并于2019年12月入组了第一例患者。

ALTER-L038 I期3+3剂量爬坡研究，共纳入9例晚期NSCLC患者，确定了安罗替尼的最大推荐剂量为12mg QD，为免疫联合抗血管生成药物应用于驱动基因阳性NSCLC患者的进一步探索奠定了基础。

II期临床研究共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，接受安罗替尼和贝莫苏拜单抗治疗。研究的主要终点是PFS期、次要终点是ORR、DCR、OS期和安全性。在基线时，55例患者的中位年龄为64岁。80%的患者ECOG PS评分状态为1。19外显子缺失突变的比例为49.1%，外显子21 L858R突变比例为38.2%，其他突变比例为11%。发生脑转移的比例为25.5%。曾经接受过3代EGFR-TKI治疗的患者比例为61.8%。

数据截至2024年3月10日，中位随访时间为22.8个月，主要终点中位PFS期达到8.97个月，次要终点中位OS期达到28.9个月（23个终点事件），24个月OS率为59.6%。其中PR 14例，SD 34例，ORR为25.5%、DCR为87.3%。中位缓解持续时间为19.8个月。亚组分析发现，在没有脑转移，以前接受过第一代或第二代EGFR-TKIs治疗，以及接受TKIs治疗>2年的人，观察到较长的PFS持续时间。此外，有T790M突变患者的PFS优于无突变患者。

中位PFS期达到8.97个月，中位OS期达到28.9个月，超长的OS期是本研究最大的亮点，疗效远超预期，超过一半的患者在两年时仍然存活，为患者带来了新的治疗希望。不仅如此，该方案在带来OS获益的同时，兼顾了患者的生活质量，在安全性方面的表现同样出色。

II期研究的安全性数据显示贝莫苏拜单抗联合安罗替尼耐受性良好：3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率为27.3%。最常见的TRAEs是高血压(45.5%)、手足综合征(38.2%)、蛋白尿(27.3%)和咳嗽(16.4%)。15例患者既往有COVID-19感染。可以看到，ALTER-L038方案由于只有两药联合，且没有联合化疗，整体毒副反应较低，即该方案在为患者带来更大获益的同时安全性良好，很好地平衡了疗效和安全性。对于携带EGFR突变的EGFR TKIs耐药患者，由于他们之前未曾接受过化疗，通过口服EGFR TKIs已经能够取得很好地疗效、维持良好的生活质量。因此，这些患者往往对化疗持有更深的顾虑和抗拒心理，这反映出一个重要的临床需求：寻找去化疗的高效、低毒的后线治疗方案，而ALTER-L038方案很好地满足了该需求。同时，ALTER-L038研究治疗策略上的排兵布阵也值得关注，由于在TKI耐药后采取去化疗的联合方案，能够给患者提供比较好的身体条件来接受更后线的治疗，后续仍有丰富的治疗方案可供选择。当患者的疾病进展后，后续可以选择标准化疗，再进展后，还可以再挑战以前的EGFR TKI等治疗方案。

史美祺 教授

通讯作者及第一作者

主任医师，教授，硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

现担任：

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员

南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员

东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员

国际肺癌协会会员，ASCO会员

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中国医学论坛报胡岳整理