病例分享：朱斌 新乡医学院第一附属医院 感染科

病例点评：袁响林 华中科技大学同济医学院附属同济医院 肿瘤中心    

      中国肝细胞癌（HCC）发病率占全球50%。在60岁以下的的男性中，肝癌是中国最常见和死亡率最高的恶性肿瘤。肝癌起病隐匿，由于早期缺乏典型症状，绝大多数患者确诊时已为中晚期。在治疗上，根据肝癌不同阶段予以个体化综合治疗（如局部联合全身系统治疗等）是提高疗效的关键。本案例中，患者为多灶性肝癌，分别采用手术、TACE、放疗等局部治疗，同时采用靶向治疗（索拉非尼序贯瑞戈非尼），后联合PD-1免疫治疗等全身系统治疗，最终疗效达到SD，现患者生存期已超2年，回访至今，病情稳定。

基本情况

施某，男性，63岁。2018-01-28入院。

主诉：发现肝占位10月余

现病史：2017-03-10于当地医院超声提示肝占位，遂于当地医院做MRI，提示肝癌；遂行手术切除，术后病理提示肝细胞癌；此后多次行肝TACE术。术后10个月于当地医院复查CT提示肝癌复发，遂来诊。　　

既往史：5年前查乙肝病毒含量较高，抗病毒治疗至今。否认高血压病、糖尿病、冠心病、脑血管病等病史。

实验室检查：2018-02-06，PET-CT提示：肝癌部分切除术后，肝右后叶部分缺如，局部边缘见结节状低密度灶，边缘欠清，代谢活性增高，多考虑术后局部复发可能，术后瘢痕炎性反应待排，肝右叶后段肝表面见一略低密度结节影，向下突出至肾上腺区，边缘欠清，右侧肾上腺受压，代谢轻度增高，考虑肝癌复发，左侧肾上腺见一略低密度软组织结节影，边缘欠清，代谢活性轻度增高，多考虑炎性

病变，转移待排，建议随诊。

诊断

治疗过程

回顾

检查时间：2017-03-30。

AFP情况：

2017-05-10，AFP：60.2 ng/mL

2017-10-12，AFP：79.8 ng/mL

2018-02-06，AFP：301.28 ng/mL

2018-03-12，AFP：574.86 ng/mL

第一阶段方案

2018-02-09，介入治疗，行TACE术。

2018-03-19，放射治疗，肿瘤局部照射  

剂量：2.4Gy×25次。

2018-03-25，联合应用索拉非尼，空腹口服，0.4 g，bid，疗程：14个月。

口服1个月后，出现血压升高，剂量减半维持1月后，调整为正常剂量。

不良反应及应对措施：

血压升高——给予口服硝苯地平缓释片20 mg口服，qd。

手、足皮疹——给予尿素软膏外用，口服维生素B类药物。 

复查：

2018-03-12、2018-06-12腹腔淋巴结CT对比（动脉期）提示：腹腔肿大淋巴结较前缩小。

右侧肾上腺CT对比（动脉期）提示：右侧肾上腺强化不明显。

2019-01-10，中上腹部、胸部MRI提示：1.结合病史，肝癌切除术后改变，肝Ⅴ段异常信号，肝局灶性损伤？肝硬化，脾大，脾脏结节，考虑铁沉积。2.肝内多发囊肿。3.胆囊炎。4.左肾上极囊肿。5.左肺下叶背段及上叶舌段结节，考虑转移瘤。6.左肺条片状稍长T2信号影，考虑炎性病变；右侧胸腔积液。

AFP情况：

第二阶段方案

2019-01-25，放射治疗，肺部肿瘤局部照射  剂量：3.5Gy×15次。

复查：

2019-04-29，腹部MRI提示：1.结合病史，“肝癌切除术后”改变，术区异常信号，与2019-01-10本院前片比较，病变较前明显，考虑局灶性肝损伤可能；肝右叶包膜下新发异常信号，考虑小肝癌可能；肝硬化，脾大，脾脏结节，考虑铁沉积。2.双肺多发结节，考虑转移瘤，较前进展；双肺片状异常信号，考虑炎性病变；双侧少量胸腔积液。3.肝囊肿（多发）；胆囊炎；左肾囊肿。4.胸1、2及腰4椎体结节，请结合椎体MR。

AFP情况：

第三阶段方案

病情进展，肺部转移瘤增多，考虑更换药物治疗。

2019-05-10，瑞戈非尼，口服，一次120 mg，qd，至今。信迪利单抗，一次200 mg，加入100 mL生理盐水，静脉点滴，q3w，至今。

不良反应：

患者间断出现腹泻、腹痛症状。

随访

小结

      《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》及其它肝癌指南建议根据不同分期和肝功能情况，应采取多学科诊疗团队的模式，为患者选择最合理的治疗方案。

      这例患者首次治疗选择直接手术及术后TACE，但术后10个月肝内复发。分析原因：1.存在复发高危因素：肝内病灶超过5 cm，多个病灶，有癌结节，脉管癌栓等；2.患者术后早期即出现甲胎蛋白的升高，未进行有效干预措施。尽管STORM研究在肝癌术后进行索拉非尼辅助治疗上是一个阴性结果，但亚组分析发现肝脏病灶超过5 cm或MVI阳性患者可能从索拉非尼辅助治疗中获益。特别是术后早期出现甲胎蛋白升高的患者，建议尽早启用靶向药物索拉非尼治疗，可能会延缓疾病进展。

      这例患者在出现肝内病灶或肺转移病灶的情况下，进行全身系统治疗的同时积极进行局部治疗，特别是放射治疗，这点是值得肯定的。多模式结合是使该患者生存获益的成功所在。

      目前肝癌靶向联合免疫全身系统治疗的理念也在逐步更新中，临床证据也在逐渐丰富。基于Imbrave150研究的结果，目前已将atezolizumab+贝伐单抗作为肝癌一线治疗的选择，期待更多联合方案丰富肝癌一线治疗。该患者在索拉非尼失败后改为瑞戈非尼联合PD-1的治疗达到SD的效果，可能也是靶向联合免疫组合疗效的体现。

      问题及展望：1.联合治疗模式多种多样，如TACE、放疗、RFA、分子靶向药物、免疫治疗等的二联治疗或三联治疗，如何选择最佳联合治疗模式？以及联合治疗最佳时机？2.放疗在肝癌中的作用是肯定的，部分患者值得推荐。但放疗的剂量及分割方式值得探讨。3.AFP阳性肝癌患者治疗过程中应严密监测AFP蛋白的变化，为治疗决策的更新提供依据。

（本篇内容由袁响林专家审校及点评）