李锋 教授

上海市胸科医院

• 呼吸与危重医学科行政副主任、亚专科主任

• 主任医师、博士生导师

• 中华医学会呼吸病学会间质性肺病学组委员

• 中国研究型医院学会呼吸专委会间质性肺病多学科诊疗专委会常委

• 上海市医学会呼吸病学会间质病学组副组长

• 上海市医学会变态反应学会委员

• 上海市呼吸医师协会委员

• 上海市预防医学会呼吸预防专业委员会委员

• 中国康复医学会器官移植康复委员会科普工作组委员

• 中国健康促进基金会呼吸病学专委会副主委

• 中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会呼吸专业学组副组长

• 上海市医苑新星杰出青年医学人才计划入选者

• 擅长气道疾病、间质性肺病

本届ERS大会上，一项基于39,007例ILD人群的真实世界研究^[1]强调了ILD的巨大疾病负担，英国每年有超过20,000例新发ILD确诊。ILD发病率随ILD亚型和时间而变化，特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILDs）和过敏性肺炎（HP）的总体发病率分别为16.97、7.61和3.66/10万人年（图1），中位生存期分别为5.00、7.10和9.11年，其中IPF分布最为广泛，生存状况最差。

然而，ILD的诊断过程往往显著延迟，且常被误诊，严重影响患者预后。一项回顾性研究^[2]纳入455例ILD患者，发现33%患者在接受诊断前至少住院1次，26%患者住院≥2次。38%患者接受过至少1种不同诊断，48%患者在既往住院治疗中接受过≥2种不同诊断。最常见的误诊为下呼吸道感染（80%）、哮喘（11%）和支气管扩张症（7%）（图2），强调了ILD诊断的显著延迟通常是由于非特异性症状和缺乏疾病认知，提示需要提高认识和采用更系统的方法评估出现非特异性呼吸道症状的患者。

图2. ILD患者既往误诊疾病

此外，随着科技的进步，新兴技术也为ILD的诊断提供了新的可能。既往单中心研究表明，电子鼻（eNose）传感器技术具有快速、无创识别ILD的潜力。一项国际多中心、前瞻性、纵向队列研究^[4]纳入372例患者，验证了eNose技术诊断不同纤维化性ILD（f-ILD）的能力，结果发现，区分IPF和其他f-ILD患者呼吸谱的训练集的ROC曲线下面积（AUC）为0.94（95%CI：0.91~0.97），准确率为0.91。测试集的AUC为0.92（95%CI：0.87~0.98），准确率为0.85（图5）。且在0.89~0.95AUC范围内，eNose技术可区分出不同的ILD，证实了eNose技术可区分各种f-ILD患者的呼吸谱，帮助减少诊断延迟。

尽管不同亚型的ILD具有不同的疾病轨迹，但高达50%的患者伴有疾病进展，现称为进展性肺纤维化（PPF）。在德国EXCITING-ILD注册研究^[5]纳入的601例患者中，50.6%患者出现疾病进展，其中特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）（14.6个月）和IPF（18.9个月）的中位进展时间最短（图6）。确定PPF的原因主要是肺功能（PFT）恶化（57.8%）和呼吸相关住院（40.6%）。基线用力肺活量（FVC）降低和年龄增大是ILD进展的重要预测因素（OR=1.00，P<0.001）。该结果揭示了ILD疾病进展的普遍性和多样性，最重要的危险因素是基线FVC受损和高龄，以及急性加重和呼吸相关住院。

PPF取决于潜在疾病，关于其诊断、随访和治疗尚无完全共识。一项研究^[9]对91名肺病专家和39名风湿病学专家进行问卷调查，发现院内多学科委员会（MDC）开展率为63%，与胸部放射科医生合作率为71%，与ILD病理学家合作率为40%。最常见的潜在原发疾病是类风湿关节炎相关ILD（46.2%）和SSc-ILD（45.4%）。参与者往往使用呼吸功能测试（90%）、一氧化碳弥散量（DLCO）（84%）、HRCT（79%）和肺部症状（79%）作为随访手段；类固醇（85%）作为一线药物，MMF（58.5%）作为二线药物，85%的参与者使用抗纤维化药物治疗PPF，其中78.5%会联合使用免疫抑制剂。仅28%参与者在诊断和治疗PPF时没有任何犹豫，而缺乏多学科团队（35%）和放射学结果解释（31.5%）是最容易导致治疗犹豫的原因。

图8. 最容易导致治疗犹豫的原因

此外，关于抗纤维化药物疗效与安全性的临床研究一直备受关注。西班牙一项多中心、前瞻性研究^[10]证实，抗纤维化药物尼达尼布可降低PPF患者的住院率，减缓其肺功能下降（表2）。在纳入的145例PPF患者中，以CTD和HP更常见，66.9%曾服用糖皮质激素，其中28.86%减少了剂量。在开始抗纤维化治疗后，没有再使用糖皮质借宿。除糖皮质激素外，44.8%患者还使用其他免疫抑制剂（39%为MMF）。尼达尼布中位治疗时间为9.5个月，29.7%的患者出现不良反应，以腹泻最为常见。

尼达尼布减量可用于提高耐受性，但其临床疗效尚未完全阐明。本次大会公布的数据表明，减量尼达尼布可能成为无法耐受全剂量患者的可行替代方案。一项回顾性研究^[11]纳入345例患者（268例IPF和77例PPF），发现接受全剂量和减量尼达尼布治疗患者的死亡率和肺功能下降没有显著差异(P=0.202，P=0.564，图9、10)。

图9. 尼达尼布不同剂量组的全因死亡率

另一项美国研究^[12]分别纳入1813例使用150mg和100mg尼达尼布的IPF患者队列，发现两组间死亡率（HR=0.74，95%CI 0.54~1.01，P=0.058）和住院风险（HR=0.89，95%CI 0.78~1.02，P=0.1）均无显著差异（图11、12）。

现有的抗纤维化治疗可减缓但不能预防或阻止肺功能下降。Nerandomilast（BI 1015550）是一种口服、选择性PDE4B抑制剂，兼具抗纤维化和抗炎作用，在为期12周的II期研究中，其稳定了IPF患者的肺功能且安全性良好。正在两项随机III期试验FIBRONEER-IPF（NCT05321069）和FIBRONEER-ILD（NCT05321082）中被评估用于治疗IPF和PPF。

本次大会公布了FIBRONEER-ILD的基线患者特征^[13]，除IPF外的符合疾病进展标准的肺纤维化（PPF）患者被随机分配至Nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂组，接受每日两次治疗。随机分组根据HRCT模式和抗纤维化治疗背景进行分层。研究主要终点为第52周时FVC相比基线的绝对变化。共筛选了1782例患者，其中1178例被随机化分组（图13）。

在1176例接受盲法治疗的患者中，中位年龄为66岁，56%为男性，43%接受背景抗纤维化治疗。基线时FVC和DLCO的中位%预测值分别为70%和47%，大多数患者是白人（59.3%）和亚洲人（38.1%），f-ILD的临床诊断包括：HP(20%)、无法分类的特发性间质性肺炎（IIP）(20%)、iNSIP(20%)、自身免疫性疾病相关ILD(27%)和其他f-ILD（表3）。以上数据表明，FIBRONEER-ILD试验的患者人群特征与尼达尼布治疗PPF患者的III期INBUILD试验相似。

表3. FIBRONEER-ILD试验人群基线特征

此外，FIBRONEER-ON^[14]是FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD两项试验的开放标签扩展试验，将评估Nerandomilast治疗IPF和PPF的长期安全性和有效性。预计来自44个国家的约1700例患者将完成以上两项母试验，并将有资格进入为期2年的FIBRONEER-ON扩展试验，主要终点为任何不良事件的发生，还将监测长期疗效结果，包括FVC变化、至首次急性加重、疾病进展、因呼吸原因住院或死亡的时间（图14）。