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贫血在慢性肾脏病（CKD）患者中很常见，而与透析依赖的CKD（DD-CKD）患者相比，非透析依赖的CKD（NDD-CKD）患者的贫血问题有待更多关注。事实上，NDD-CKD患者的贫血风险不容小觑，其患病率会随着CKD病程进展而逐渐升高。
近年来，随着更多循证研究的发布，NDD-CKD贫血患者的优化治疗策略也有许多可探讨之处，本期，我们邀请洪富源教授和陈旻教授，从临床经验和最新证据出发，探讨NDD-CKD患者的贫血优化诊治策略。
专家介绍
主任医师、科主任、研究生导师
福建省医学会肾脏病分会主任委员
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏病分会委员
中国老年医学学会肾脏病学分会常委
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常委、青年学组组长
中国研究型医院学会肾脏病学专委会常委
国际转化医学会肾脏病学专委会常委
华东区肾脏病协作委员会常委
福建省医师协会肾脏病分会副会长
福建省肾病学专业医疗质量控制中心副主任委员
福建省预防医学会肾脏病预防控制专业委员会副主任委员
中华肾脏病杂志、临床肾脏病杂志编委
医学博士、理学博士
北大医院肾内科教授、主任医师、博士生导师
北大医院肾内科副主任
教育部长江学者特聘教授，国家杰青
第16-18届世界血管炎大会学术委员会委员
2020-2023年连续4年入选“Elsevier中国高被引学者”榜单
中国药理学会肾脏药理专业委员会副主任委员、中国病理生理学会肾脏病专业委员会副主任委员
从事自身免疫性肾脏病和糖尿病肾病的研究，以第一作者、通讯作者发表SCI论文124篇，H指数40
BMC Immunol, Front Med杂志副主编；Nephrology杂志Subject Editor, Chin Med J杂志编委
在NDD-CKD患者中，您认为肾性贫血管理在当下的主要挑战是什么，临床上如何有效应对？
对于NDD-CKD患者，由于其尚未进入透析阶段，患者可能并未接受规律随访，贫血诊治现状并不乐观。我国多中心横断面调查显示，随着CKD进展，贫血的知晓率逐渐增加，CKD 1~5期贫血知晓率分别为43.9%、55.2%、61.4%、73.2%和82.4%[1]，CKD 1~2期患者约有半数甚至未知晓自己贫血，相应的，其治疗率也较低，接受贫血治疗的患者比例在CKD 1~5期分别为19.4%、11.4%、26.9%、46.3%和73.0%。如将血红蛋白（Hb）靶目标值定为110~120 g/L，则仅有8.2%的患者达到靶目标值，如果将Hb靶目标值定为100~120 g/L，也仅有26.4%的患者达标[1]。对于此问题，我认为应该加强肾性贫血的认知和宣传，通过开展公众教育活动、举办健康讲座和发布宣传资料等方式，提高公众对肾性贫血的认知水平。加强医生和卫生工作者的培训，增加对肾性贫血的认知，达到早诊早治的目的。
与透析患者一样，贫血同样严重影响NDD-CKD患者的预后，是NDD-CKD患者死亡的独立危险因素[2]。研究提示，我国NDD-CKD患者贫血患病率为28.5%~94.9%[2]。其贫血并发症表现为“一高三低”的态势，即患病率高、知晓率低、治疗率低、达标率低，这与患者和医生对此疾病认识不足，未进行早期筛查，随访频率不能达到要求等有关。面对此现状，我认为应该强调团队合作和综合管理，建立包括肾脏科医生、随访护士、营养师等在内的团队，共同制定和执行肾性贫血的治疗方案。通过综合管理，将贫血的治疗纳入肾脏病的整体管理中，提高早诊早治的比例。对已诊断为肾性贫血的患者，加强随访和监测，确保他们按时接受治疗。定期进行血常规和相关指标的检测，评估治疗效果，并及时调整治疗方案。
您认为NDD-CKD贫血患者应该何时启动贫血治疗？最近国内外新证据对于NDD贫血的治疗有何新的建议？
目前，我国近50%的NDD-CKD患者在Hb<80 g/L、近30%患者在Hb<70 g/L时才启动贫血治疗[1]。有研究将开始接受贫血治疗的NDD-CKD患者根据Hb水平分为3组，第一组100≤Hb<110 g/L，第二组90≤Hb<100 g/L，第三组Hb<90 g/L。发现与第一组相比，第三组发生肾脏事件*的风险显著升高（风险比2.52），第二组差异虽不显著但也呈风险更高趋势（风险比1.48）（表1）[3]。以上证据提示 NDD-CKD 患者需尽早接受贫血治疗，而基于不同水平Hb对患者临床预后的影响，《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[4]推荐，红细胞生成刺激剂（ESA）治疗时机为Hb<100 g/L。目前没有针对 HIF-PHI 起始治疗时机的研究，但参考HIF-PHI临床试验及结合 ESAs 治疗时机，建议当患者血红蛋白＜100 g/L，即可考虑给予 HIF-PHI 治疗。
表1 开始接受贫血治疗的NDD-CKD患者根据Hb水平分组后的肾脏事件*风险对比
针对NDD贫血起始药物选择，权威指南也给出了新建议。ERA最新发布的HIF-PHI临床应用专家共识指出：低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可能更适用于NDD和腹透（PD）贫血患者起始治疗[5]，具体包括以下情况（图1）：
①患者偏向于口服给药(可及性、便利性、易于管理、储存要求较低)
②无法接受红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗(针头恐惧症、依从性较低)
③使用铁剂或需要增加铁剂用量时，存在禁忌
④ESA低反应或治疗不耐受
⑤慢性炎症状态(CRP≥3mg/dL)
图1：对于NDD-CKD或PD患者，可考虑使用HIF-PHI作为起始治疗的情况
从服药便利性来看，口服给药的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）更易被患者接受。一项日本研究显示，在治疗开始后6个月停药的累计发生率来看，相较于ESA（91.8%）和静脉铁剂（97.5%）等治疗，HIF-PHI的停药发生率更低（46.4%），HIF-PHI组患者的平均Hb水平更高[6]。治疗依从性是贫血治疗疗效的决定性因素之一，较低的停药率提示患者对口服HIF-PHI治疗更易依从，或可为临床参考。
从药物机制来看，HIF-PHI通过抑制脯氨酸羟化酶（PHD）的活性来抑制HIF的降解，稳定HIF-1α和HIF-2α的水平，增加促红细胞生成素（EPO）及其受体的产生和调节铁稳态，从而促进红细胞生成，同时还具有改善铁转运和铁利用率的作用，即通过多种通路发挥贫血治疗作用。
以铁调素为例，铁调素增加会抑制铁元素利用，不利于贫血纠正。近期一项由东南大学附属中大医院肾内科张晓良教授牵头的，旨在比较五种HIF-PHI**、两种红细胞生成刺激剂（ESA）和安慰剂对NDD-CKD贫血患者中铁代谢的影响的大型网络荟萃（NET-META）分析结果公布[7]，显示与安慰剂相比，包括HIF-PHI（MD=-39.99，95%CI：-64.79至-15.19）在内的4种HIF-PHI可显著降低铁调素水平，且该4种HIF-PHI之间降低铁调素水平没有统计学差异（图2）。以上结果提示，对于NDD-CKD患者，HIF-PHI在降低铁调素方面比ESA和安慰剂更具优势，可以通过改善铁代谢的机制更全面改善贫血[7]。
图2 不同干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较
目前在不同国家/地区上市的数种HIF-PHI适应证各有不同，其中HIF-PHI已获批用于NDD-CKD及DD-CKD贫血患者（即CKD全人群）的治疗，在中国上市超5年，临床应用经验更为丰富，循证证据也更为充足。
NDD-CKD患者接受贫血治疗的获益毋庸置疑，然而其诊治现状仍有许多可改善之处。HIF-PHI因其口服优势、确切的疗效和安全性证据，通过多途径改善贫血，给患者带来生理和心理上的多种获益。希望通过合理应用此类药物，给NDD-CKD贫血患者的治疗带来更有力的促进作用。
* 肾脏事件定义：开始肾脏替代治疗、血清肌酐水平翻倍，以及估算的肾小球滤过率低于6.0 mL/min/1.73 m²。
** 包括HIF-PHI、恩那度司他、达普度司他（Daprodustat）、伐达度司他（Vadadustat）、德度司他（Desidustat），后三者目前系中国大陆地区未获批产品。
参考文献
1.Li Y，Shi H，Wang WM，et al. Prevalence，awareness，and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease：First multicenter，cross- sectional study［J］. Medicine（Baltimore），2016，95（24）：e3872.
2.金海姣,王琴,倪兆慧.非透析慢性肾脏病患者贫血长期管理的探索.中国实用内科杂志, 2023, 43(07): 556-559+566.
3.Akizawa T, Tsubakihara Y, Hirakata H, et al. A prospective observational study of early intervention with erythropoietin therapy and renal survival in non-dialysis chronic kidney disease patients with anemia: JET-STREAM Study. Clin Exp Nephrol. 2016 20(6):885-895.
4.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中华医学杂志, 2021, 101(20): 1463-1502.
5.Stoumpos S, Crowe K, Sarafidis P, et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2024 Apr 4:gfae075.
6.Takahiro Kuragano, et al. Anemia Treatment, Hemoglobin Variability, and Clinical Events in Patients With Nondialysis-Dependent CKD in Japan Kidney360.2023 sep 1;4(9):e1223-e1235.
7.Yang J, Xing J, Zhu X, et al. Effects of hypoxia-induciblefactor-prolyl hydroxylaseinhibitors vs. erythropoiesis-stimulating agents on ironmetabolism in non-dialysis-dependent anemic patients withCKD:A network meta-analysis Front Endocrinol (Lausanne). 2023, 14: 1131516.
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