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卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但病死率居首位，是全球妇科恶性肿瘤病死的第二大常见原因[1]。卵巢癌因症状隐匿，筛查方法缺乏，因此多数患者确诊时已处于晚期。针对晚期卵巢癌患者的治疗，外科手术治疗是常用方法，同时术后配合紫杉醇类、铂类化疗药物辅助治疗[2]。虽然多数患者经手术及化疗治疗后，卵巢癌症状能够缓解，但因患者耐药及术后复发，导致晚期卵巢癌患者生存期延长并不明显[2]。近年来，分子靶向药物的临床研究为卵巢癌患者的治疗带来了新希望，部分靶向治疗药物可明显改善患者的无进展生存期，肯定了靶向药物对卵巢癌的疗效[3]。本文就卵巢癌的分子标志物、分子靶向治疗进展进行综述。
超过 90%的I期卵巢癌患者通过规范治疗可获得较好的预后，早期卵巢癌患者的5年生存率可达95%，但若治疗不及时，晚期卵巢癌患者的5年生存率不足30%[4]。目前，约70%的患者在晚期才能得到诊断，使卵巢癌成为女性生殖系统恶性肿瘤的首位致死原因，临床主要采用经阴道超声、盆腔检查及血清CA125水平检测进行早期筛查[5]。因此，寻找可靠的肿瘤标志物、探索卵巢癌的分子机制，对卵巢癌的早期诊断和患者预后有重要意义。
CA125是免疫球蛋白G（IgG）类糖蛋白，广泛存在于卵巢上皮性肿瘤和各种苗勒管起源的正常或病理组织上皮中，CA125检测联合阴道超声有利于高可疑性卵巢癌患者的早期筛查，被广泛应用于卵巢癌的临床诊断中，是卵巢上皮性癌，尤其是卵巢浆液性癌的首选标志物[6]。血清CA125单独检测诊断卵巢癌的灵敏度为82.5%，特异度为57.7%，适用于早期筛查，但单独检测的特异度不高，与其他肿瘤标志物联合检测更有益于卵巢癌的早期诊断[3]。
HE4是继CA125后被发现的一种有助于卵巢癌早期诊断的标志物，主要表达于生殖系统、呼吸系统及唾液腺组织中，在良性病变患者及健康者血清中含量较低，但在卵巢癌组织中高表达。HE4不仅诊断早期卵巢癌的灵敏度、特异度较高，且在所有单独卵巢癌早期筛查标志物中均显示出了诊断优势[7]。HE4诊断卵巢恶性肿瘤的特异度超过95%，HE4和CA125单独诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度分别为 63.78%、62.75%，而联合检测诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度和特异度分别为80.10%和69.08%，高于单独检测的灵敏度[3]。
间皮素是与肿瘤侵袭有关的细胞表面抗原，在卵巢和间皮瘤在内的多种恶性肿瘤中过表达，被认为在细胞存活、增殖、黏附中发挥作用[8]。CA125、HE4 和间皮素外，血清癌胚抗原（CEA）、CA19- 9、CA72- 4、白细胞介素-17（IL-17）等也在卵巢癌组织中高表达，其中 CEA 诊断卵巢良恶性肿瘤的灵敏度高，但 CEA 还广泛存在于其他肿瘤患者的血清中，特异度较低[3]。
随着肿瘤发病机制研究的逐步深入，分子靶向治疗也不断取得新的进展，该方法针对已明确的致癌位点进行靶向性药物治疗，对肿瘤细胞予以特异性杀伤，最大限度地保护正常组织，从而将不良反应最小化[9]。卵巢癌常用的靶向治疗包括血管内皮生长因子（VEGF）靶向抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又称 AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信号通路抑制剂等。
VEGF靶向抑制剂
VEGF可与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合，调节血管内皮细胞活性、增加肿瘤血管的通透性、促进实体肿瘤进展，是一种高特异性的促血管生成因子[10]。卵巢癌是一种高度依赖于VEGF介导血管生成的血管化肿瘤，VEGF表达上调是早期卵巢癌的重要标志[11]。血清VEGF可高表达于多数卵巢癌中，作为卵巢癌诊断、治疗和预后评估的重要指标，VEGF表达水平越高，复发率和病死率越高[3]。
PARP抑制剂
PARP是一种广泛存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后的修饰酶，通过识别结构损伤DNA片段而被激活，参与碱基切除修复过程，是修复单链DNA损伤的关键通路[12]。乳腺癌易感基因（BRCA）1/BRCA2是重要的卵巢癌易感基因，PARP 抑制剂对BRCA突变肿瘤细胞具有较高的选择性杀伤力，且不影响正常细胞[12]。PARP-1抑制剂可抑制单链DNA的损伤修复过程，且对BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌细胞具有明显抑制作用[13]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利。
PI3K/AKT/MTOR 通路抑制剂
近60%卵巢癌患者的PI3K/AKT/MTOR信号通路被激活，该通路在卵巢癌细胞的转录、代谢、血管生成、自噬、生长、存活等方面均可发挥重要作用[3]。目前还没有FDA批准的抑制剂用于卵巢癌的治疗，尚有待更多临床研究的进行探索，PI3K/AKT/MTOR 通路抑制剂被用于临床卵巢癌的治疗指日可待[14]。
其他靶向治疗
程序性死亡受体 1（PD-1）、PD-L1等免疫治疗逐渐成为抗肿瘤治疗的研究热点，现已广泛用于卵巢癌、非小细胞肺癌、晚期霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等恶性肿瘤的治疗，且取得了明显的成果，目前已有派姆单抗、纳武单抗、阿维鲁单抗等免疫治疗药物正进行临床试验[3]。
随着医学的发展和进步，卵巢癌的治疗方式也有了新进展，不再局限于原始手术及术后化疗，免疫治疗、分子靶向治疗的新思路，为临床工作者带来了新希望，也为肿瘤患者带来了战胜疾病的信心和希望。PARP抑制剂等分子靶向药物改善了患者生存[15-16]，但卵巢癌患者的病死率仍然很高，早期诊断是降低病死率的重要因素，相信经过不断的努力，卵巢癌的诊断也会有新的突破，为卵巢癌患者带来更多生存获益。
参考文献：
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[2]李小琳,韩艳艳,杨雪,李园园.卵巢癌的分子靶向治疗进展[J].实用癌症杂志,2020,35(04):695-696.
[3]李荔枝,谭亚琴.卵巢癌分子标志物及靶向治疗的研究进展[J].癌症进展,2021,19(07):665-670.
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[5]罗晓云,胡仁静,韩志君,虞丰.血清糖类抗原125和人附睾蛋白4在卵巢癌中的诊断价值[J].齐齐哈尔医学院学报,2017,38(13):1500-1502.
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[13]陆雅萍,陈芷青.PARP抑制剂在卵巢癌靶向治疗中的研究进展[J].药品评价,2017,14(12):27-29+51.
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过期日期：2022-5-28
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