病例分享：惠双 河南省南阳市中心医院 肿瘤内科

病例点评：吕维富 中国科学技术大学附属第一医院 影像科

      肝癌作为我国高发的一种恶性肿瘤，极大的影响了患者生存质量。临床治疗肝癌的靶向药物层出不穷，但比较受关注的以索拉非尼、瑞戈非尼等为主。RESORCE研究显示，索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼治疗组患者中位总生存期延长至26.0个月，这意味着索拉非尼后序贯瑞戈非尼能够给肝癌患者带来更长的生存获益。本肝癌病例中，患者在第二次TACE术后给予一线索拉非尼，病情稳定半年，后疾病出现进展，改为二线瑞戈非尼，复查稳定10月余，获得了良好的生存获益，总OS目前已达20月。

基本情况

宋某，男性，51岁。南阳人，公务员。

主诉：肝癌术后1年余，复发1年。

现病史：患者1年余前体检时发现肝右叶占位，AFP 40 u/L。于河南省人民医院检查示：肝右叶肝癌可能，肝硬化，脾大，侧支循环形成。于2018-12-04行腹腔镜探查+肝癌切除+门静脉化疗泵置入术，术中所见:肝脏呈弥漫性结节性肝硬化改变，肝右前叶（第Ⅵ段）有一直径约4 cm圆形质硬肿块，腹腔内少量淡黄色腹水，腹腔未发现肿大淋巴结及癌转移结节。术后恢复好，该院行门静脉化疗2次。病后一般情况好。

既往史：发现乙肝病史10年（监测B超、AFP、肝功）

家族史：其母患有乙肝，父死于胃癌，兄妹三人，其弟患乙肝10年，淋巴瘤治愈6年。

影像学检查：2018-12-10（河南省人民医院，病理号：18-74245），肝细胞性肝癌Edmonson-Steiner

分级III-IV级：未见明确的脉管内癌栓及神经侵犯。免疫组化：AFP(-)，Arginase-1(-),CD10(+)，CD34(血窦+)、CK19(－)：CK7(－)、Glypicn3(-)、HBcAg(-)，HBsAg(-)，Hepatocyte(-)，Ki67（约55%+）。

诊断

治疗过程

第一阶段方案

2019-02-25，肝内多发病灶复发，右上腹膜后淋巴结转移。

2019-02-27，2019-03-24，行肝动脉介入栓塞术2次

术中：术中造影提示肝肿块多发，血供好，行动脉灌注栓塞治疗，碘油10 mL沉积好，同时动脉灌注奥沙利铂+氟尿嘧啶。

药物方案：开始抗病毒治疗。

复查：肝内病灶明显缩小好转，监测到右上腹腹膜后淋巴结进展。

第二阶段方案

2019-03-28，患者开始系统治疗。

药物方案：索拉非尼，400 mg，bid，口服。

不良反应——中度皮肤反应，伴疼痛，红肿。轻度乏力，纳差

应对措施——对症处理，未减量。

疗效：SD。

ECOG评分：0-1分

PFS情况：6个月。 

复查：

第三阶段方案

2019-09-21，患者出现乏力，纳差加重，体力下降。复查CT提示：肝内病灶稳定，右侧腹膜后淋巴结增大。

疗效：PD。

ECOG评分：1分 ，肝功能良好。

二线治疗：瑞戈非尼

药物方案：2019-09-24，瑞戈非尼，160 mg，qd，口服，21/28 d。

不良反应——胃肠道刺激，恶心，纳差，偶有呕吐，肌肉疼痛，乏力，皮肤黏膜反应，高血压（轻到中度）。

应对措施——对症处理，硝苯地平缓释片，吗丁啉，奥美拉唑口服，偶有使用芬必得，耐受不好时偶有自行减量为120 mg，但非连续发生。

复查：2019-11-19，肝内病灶稳定，腹膜后淋巴结SD。

2020-02-05，肝病灶稳定，腹膜后淋巴结缩小，疗效PR。

思考

晚期肝癌后线治疗的探索——再次进展后如何选择治疗方案？

      该病例是肝癌综合治疗、全程管理的成功范例。

      患者在体检时发现右肝叶占位，直径约4 cm，临床诊断为肝癌，CNLC分期为IIa期，采用外科手术切除指征恰当。术后病理报告肝细胞性肝癌Edmonson-Steiner分级III-IV级，未见明确的脉管内癌栓和神经侵犯。

      患者于手术后第85天和110天分别给予TACE，并病抗病毒治疗， 在第二次TACE后第四天给予口服索拉非尼片400mg，bid，患者获得PFS 6个月和局部病灶SD的效果。此后复查CT发现肝内病灶稳定，但右侧腹膜后淋巴结增大。疗效评价为PD。据此，治疗方案调整为口服瑞戈非尼片160 mg，qd，患者随访至外科术后一年，肝内病灶和腹膜后淋巴结均为SD，至术后426 d分别为SD和PR见下图。   

      《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》建立了中国特色的肝癌分期系统（CNLC），为不同分期的肝癌患者量身定制了相应的多学科治疗策略，对于肝脏储备功能良好的CNLC I啊-IIa期患者，《规范》推荐手术切除作为首选的治疗方案，该例患者在首诊时为CNLC II啊期，选择手术切除指征恰当，术后给予TACE治疗，符合多学科治疗理念。为TACE抵抗或出现新病灶后及时给予索拉非尼靶向治疗，患者在应用索拉非尼出现部分耐受后及时调整二线靶向药物瑞戈非尼，从而使患者获得了长期的病情稳定。另外，需要指出的是该例患者如在首次TACE就联合索拉非尼，可能会获得更好的疗效。

      TKI是晚期HCC治疗的中坚力量，其疗效已被临床实践广泛证实，是HCC患者一、二线治疗的标准方案，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗已获得国内外大多数指南的一致推荐。推荐的依据是基于瑞戈非尼/索拉非尼可以通过下调VEGFR和CSF-1R解除Treg和TAM的免疫抑制作用，降低免疫抑制细胞所导致的血管生成、细胞增殖、远处转移等。临床实践证明：索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗，可使患者中位OS达到26个月，因此，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗被证明是中晚期肝癌靶向治疗的“黄金搭档”，瑞戈非尼也因其具有多种调节肿瘤免疫作用，有望成为免疫治疗的“最佳搭档”。

（本篇内容由吕维富专家审校及点评） 

更多精彩内容欢迎扫码观看直播：