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亲爱的读者朋友们：
笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
NRG/RTOG 1205：一项比较贝伐珠单抗联合再程放疗和贝伐珠单抗单药治疗复发性胶质母细胞瘤的Ⅱ期随机对照研究
复发性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗尚未达成共识。由于治疗手段较为有限，随着放疗技术的进步，再程放疗（re-RT）在局部复发患者中的应用逐渐增多。既往研究显示，re-RT安全且耐受性良好，能延缓疾病进展，减少激素使用，并且减轻神经系统相关症状，在经选择的患者中可能改善生存，但由于前瞻性数据的缺乏，其获益仍不明确。贝伐珠单抗（BEV）作为复发性GBM的一线治疗，能提高无进展生存（PFS）率。BEV作为抗血管生成药物，能使血管正常化，改善乏氧肿瘤对放疗的抵抗，减少放疗所致脑坏死风险和中枢神经系统毒性。本研究评估了re-RT联合BEV治疗与BEV单药治疗相比，是否能够提高复发性GBM患者的总生存（OS）率和PFS率。
本研究是一项前瞻性、随机、多中心的Ⅱ期临床研究。
1）在研究登记21天内，经组织病理学证实或有明确影像学证据的复发性GBM；
2）前次头部放疗（RT）距离入组至少6个月，除外以下情况：
①病理证实的肿瘤进展；
②复发部位为前次RT的野外复发；
③入组前≤28天且距离前次RT≥90天的PET、磁共振波谱成像、磁共振灌注加权成像证实的肿瘤进展。
由于研究入组缓慢，修改方案后，允许复发次数≤3次、KPS≥60和复发肿瘤最大径（单个或多灶之和）≤6cm者入组。
患者被随机分配至BEV+RT组和BEV组，分层因素包括年龄（<50岁vs.≥50岁）、KPS评分（60 vs. 70~80 vs. 90~100）和复发手术方式（已活检/未活检）。所有患者均接受BEV 10 mg/kg q2w直至疾病进展，其中BEV+RT组首次BEV为诱导治疗，第二次BEV为同步治疗。放疗技术要求三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）或质子放疗，放疗剂量为35 Gy/10 f。
主要研究终点为OS期。
次要研究终点为客观有效率、PFS期、6个月的PFS率、依据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（NCI-CTCAE）4.0版分级的治疗相关毒副反应（AEs），3级及以上急性（治疗结束90天内）或迟发性（治疗结束超过90天）中枢神经系统毒性。
研究共纳入2012年12月至2016年4月来自90个中心的170例复发性GBM患者，其中84例患者被分配至BEV组，86例患者被分配至BEV+RT组。
删失患者的中位随访时间为12.8个月。
BEV组和BEV+RT组的中位OS分别为9.7个月和10.1个月（HR=0.98，95%CI 0.79 - 1.23；P =0.46）；
客观缓解率分别为20.5%和29.9%（P =0.12）；
中位PFS分别为3.8个月和7.1个月（HR=0.73，95%CI 0.53 - 1.00；P =0.05）（图1）；
BEV+RT较BEV单药显著提高了6个月的PFS率（54.3% vs 29.1%，P =0.001）。
图1 BEV组与BEV+RT组OS(A)和PFS(B)的KM曲线
多因素分析显示，全人群中，低KPS评分和年龄>50岁是预后不良因素。在记录了MGMT状态的患者中，MGMT非甲基化也是预后不良因素。
治疗耐受性良好。BEV+RT组急性3级及以上治疗相关中枢神经系统AEs的发生率为5%（表1），且无迟发性高级别中枢神经系统AEs。大多数患者死于复发性GBM。
表1 BEV组与BEV+RT组治疗相关毒副反应统计
本研究是第一项评估使用现代放疗技术的re-RT联合贝伐珠单抗在复发性GBM中的安全性和疗效的前瞻性、随机对照、多中心研究。
研究结果显示，BEV联合re-RT较BEV单药未能提高OS率，但提高了6个月的PFS率，可能与研究纳入了一些肿瘤负荷较重的患者有关，这些患者可能无法从局部re-RT中获益。因此，筛选出适合re-RT的人群十分重要。
此外，延缓疾病进展与改善生活质量、保留神经系统功能和减少激素长期使用密切相关。安全性方面，BEV联合re-RT的急性3级及以上治疗相关中枢神经系统AEs为5%，提示耐受性良好。
复发性GBM接受re-RT安全且耐受性良好。BEV联合re-RT较BEV单药对PFS率有临床意义的提高，尤其是6个月PFS率，但未能提高OS率。
郑宝敏 副主任医师
北京大学肿瘤医院放疗科 副主任医师
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专业委员会 委员
北京癌症防治学会头颈肿瘤MDT专委会 常委
北京肿瘤防治研究会放疗专委会 常委
北京医学会放射肿瘤分会头颈学组 委员
北京医学会放射肿瘤分会中枢神经系统肿瘤学组 委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会 委员
北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会 常委
GBM是成人最常见的中枢神经系统肿瘤，同时也是恶性程度极高，治疗效果欠佳的一种肿瘤。初治GBM接受标准治疗（手术联合术后放化疗）后，其中位生存期仅为12个月～16个月。基于EF14研究结果，电场治疗在2020年获批用于初治胶质母细胞瘤的治疗，术后放化疗后应用电场治疗可使该人群中位OS期提高到20.9个月，但因其费用昂贵，令人望而却步。复发胶质母细胞瘤患者后续可选择治疗方案十分有限且治疗效果均差强人意。
RTOG1205是首个探索BEV联合re-RT治疗复发性GBM的安全性和疗效的前瞻性、多中心、Ⅱ期随机对照研究，该研究纳入170例可供分析的患者，尽管两组中位OS期相近使得主要研究终点为阴性结果，但BEV联合re-RT较BEV单药显著提高了6个月的PFS率。
从基线特征来看，BEV联合re-RT组纳入更多KPS评分低、神经症状较重和2/3次复发的人群，且该研究中基线行MGMT状态检测者不足一半，造成两组人群的基线偏倚，这在一定程度上影响了结果的判断。
安全性方面，BEV联合re-RT的急性3级及以上治疗相关中枢神经系统AEs为5%，未见到迟发性高级别中枢神经系统毒副反应，提示耐受性良好。
目前尚无针对复发性GBM的标准治疗，再次手术、re-RT、化疗或靶向治疗均未显著提高生存，在这种情况下，综合多种治疗手段，尽可能延缓疾病进展与改善生活质量、保留神经系统功能和减少激素长期使用紧密相关。
该研究提示我们，针对复发性胶质母细胞瘤，re-RT对于MGMT甲基化、KPS评分高、复发次数少及肿瘤体积小患者可能获益更大，同时根据既往研究结果，需综合评估复发肿瘤部位、既往放疗剂量/范围，应充分考虑脑组织耐受性和放射性脑坏死的发生风险，进行合理的治疗选择。贝伐珠单抗或替莫唑胺是较好的联合治疗方案。
王维虎 教授
博士生导师、博士后合作导师
北京大学肿瘤医院 放疗科主任
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常任委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组 组长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会肝癌放疗学组 副组长
北京医学会放射肿瘤治疗学分会 副主任委员
北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会 副会长
北京抗癌协会肿瘤放疗专业委员会 副主任委员
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专业委员会 主任委员
获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖
《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》主编
《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》主编
《头颈部肿瘤放疗规范和靶区定义》主编
《胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》主编
《放射治疗常规》主编
团队介绍
北京大学肿瘤医院放射治疗科多年来一直致力于肿瘤的规范化诊治，个体化放疗及多学科综合治疗等。科室以“团结创新，至仁至精”为科训，通过具体项目带领全科进步，借助规范提升临床和科研水平，并努力实现肿瘤领域引领和示范作用。团队年收治新患者约5000例，正在进行的临床试验50余项，在研各类课题24项，在《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）、《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）、《肝病学》（Hepatology）、《国际放射汇肿瘤学·生物学·物理学杂志》（IJROBP）、《放射治疗学及肿瘤学》（Radiother Oncol）等期刊上发表科学论文多篇，并主编了《恶性肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书。
文章解读：北京大学肿瘤医院 袁一迪
内容审核：北京大学肿瘤医院 刘伟欣
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