作者：北京协和医院神经科 崔丽英

一、脑血管病

• 1.急性期治疗

2017年，国际脑血管病领域可谓硕果累累。本年度两项研究在急性缺血性卒中血管内治疗时间窗方面取得了突破。

CRISP研究纳入CT灌注成像识别的小缺血核心和大缺血半暗带患者131例，结果显示，接受血管内取栓治疗者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分改善的比例明显高于未接受血管内治疗者（83%对44%），而且取栓治疗带来的获益与是否在发病6小时内开始治疗无关。另一项国际多中心、开放标签、随机对照DAWN研究，纳入206例发病6~24小时的急性大动脉闭塞性卒中且临床症状与梗死体积不匹配的患者，随机给予单纯药物治疗（99例）或药物联合取栓治疗（107例），结果进一步证实，在卒中发病24小时内，与常规药物治疗相比，接受取栓治疗的患者中神经功能预后良好[改良Rankin量表（mRS）≤1]的比例明显增加。这些结果表明，对于急性缺血性卒中的部分人群，血管内治疗的时间窗有望从现有的发病6小时内延长至24小时，使更多患者受益。

MR CLEAN研究和REVASCAT研究的长程随访则进一步发现，与单纯药物治疗相比，机械取栓联合药物治疗能显著改善前循环大动脉卒中患者的远期预后，提高患者生活质量。

溶栓治疗方面，发表在《神经病学》（Neurology）杂志上的ENCHANTED研究二次分析显示，对于不同年龄、种族或者严重程度的患者，低剂量和标准剂量的重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓疗效没有差异。

干细胞治疗对于急性缺血性卒中的有效性和安全性也是近年的热点。MASTERS Ⅱ期临床研究纳入129例发病后24~48小时的急性缺血性卒中患者，随机分为干细胞治疗组（67例）和安慰剂治疗组（62例），尽管两组间90天神经功能预后无显著差异，但是研究发现急性缺血性卒中患者进行干细胞治疗安全且耐受性较好。而发病后24~36小时接受干细胞治疗的事后分析显示，随访1年患者存在临床获益。

• 2.二级预防

二级预防方面，3项临床试验均证实了卵圆孔未闭（PFO）封堵术在脑卒中二级预防中的安全性和有效性。

CLOSE研究和Gore REDUCE研究均显示，与单纯抗血小板治疗相比，PFO封堵术联合抗血小板治疗能显著降低卒中复发率，但PFO封堵术增加了房颤风险。期待已久的关于PFO封堵术后远期预后的RESPECT长程研究平均随访5.9年，结果显示，与单纯药物治疗相比，PFO封堵术联合抗凝治疗能更好地预防卒中复发，两组间有效率相差45%（P=0.046）。这3项研究提示，对于PFO导致的隐源性卒中患者，PFO封堵术联合药物治疗优于单纯药物治疗，能更有效地降低卒中复发。

一项旨在明确阿司匹林、氯吡格雷及双嘧达莫三联强化抗血小板治疗在急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者的安全性和有效性的TARDIS研究，共纳入3096例，结果显示，两组间卒中复发率无显著差异，但治疗组严重出血性事件明显增加，提示临床上应该慎用三联抗血小板治疗。

• 3．其他

多项针对动脉粥样硬化治疗的研究结果在本年度揭晓。

随机双盲安慰剂对照REVEAL Ⅲ期临床试验纳入30449例接受强化他汀治疗的动脉粥样硬化性血管病患者，研究发现，与安慰剂组相比，安塞曲匹组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显增高，而严重冠脉事件发生率明显降低。CANTOS研究则发现针对白介素-1β途径的卡那奴单抗能降低复发性心血管事件，而且该作用不受血脂水平影响。这两项研究提示在强化降脂的基础上，升高HDL-C水平和抗炎治疗可更好地控制动脉粥样硬化，为动脉粥样硬化治疗提供了新靶点。

既往关于急性卒中后患者头位的研究样本量小，且结果不一，现有指南也缺乏对急性卒中后患者头位的明确阐述。国内崔丽英教授、彭斌教授、黄一宁教授参与的国际多中心、随机、交叉、开放标签、盲法终点的HeadPoST研究，比较了卒中后采取仰卧位和端坐位对90天功能残疾的影响，共纳入11093例急性卒中患者（其中缺血性卒中占85%），结果显示上述两种体位对于急性卒中患者90天的神经功能预后没有显著差异。

二、阿尔茨海默病（AD）

• 1.生物标记物在诊断和早期诊断中的重要地位

2017年，生物标记物对于AD的重要意义受到空前重视。目前的生物标记物体系仍依据克利福德（Clifford）教授提出的A/T/N系统。其中A代表β-淀粉样蛋白（Aβ）相关标记物，包括脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40、Aβ标记的正电子发射体层摄影（Aβ-PET）等；T代表Tau蛋白相关标记物，包括脑脊液P-Tau、Tau-PET等；N代表神经元及脑损伤，主要指结构性磁共振成像（MRI）所见的萎缩、FDG-PET低代谢等。

2018年美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）新的诊断标准将完整地把该系统纳入进来，依据A/T/N是否存在AD病理生理改变，将AD的诊断从生物标记物层面定义成一系列连续的谱系，便于早期诊断和干预。此外，基于Tau-PET的研究进一步发现Tau沉积与临床和病理的相关性，不典型AD影像学显示其受累部位与Tau蛋白沉积部位完全一致，提示在不久的将来Tau蛋白显像的重要意义。

• 2.治疗

AD治疗领域仍有较多针对Aβ靶点的药物处于临床研究阶段，尚无成功报道。典型案例是单抗gantenerumabⅢ期临床试验以失败告终，该单抗能够结合聚集的Aβ并促进其清除。研究纳入700多名患者，终点指标包括量表评分、脑脊液标记物和Aβ-PET等，结果均为阴性，研究也因无效而提前终止。

既往也有多种清除Aβ的药物的临床研究失败，部分尸检病理明确见到了Aβ的减少，但患者临床认知功能和能力并未改善。一项纳入2908例正常认知受试者和4133例轻度认知障碍患者的大型多中心研究通过脑脊液和Aβ-PET观察了脑内Aβ沉积和认知功能的关系，结果发现，Aβ阳性和简易精神状态评价量表（MMSE）得分之间并无相关性，进一步证明了Aβ与临床认知的不匹配，因此提出以Aβ清除为靶点可能并不是AD最佳治疗选择。基于生物标记、临床和病理的对照研究可能是寻找新的治疗靶点的途径。

• 3.预防和生活方式管理

关于痴呆的预防，2017年《柳叶刀》杂志发表的危险因素模型值得一提。该研究分析，痴呆发病相关不可调控的遗传因素占65%，而后天环境和生活因素占35%，主要包括幼年时的低教育水平，中年时期的高血压、肥胖、听力减退以及老年时期的吸烟、抑郁、缺乏体育锻炼、糖尿病和社交活动减少。该模型也指出控制后天可变因素对于痴呆发病率的降低具有重要意义，总体可以减少1/3的发病率。事实上，多项研究也表明，随着危险因素的控制，西方国家痴呆的发病率和患病率均呈下降趋势。因此，上述社会因素将是痴呆预防可控因素中的重要部分，需要社会和国家层面给予相应干预。

三、运动障碍病

2017年，运动障碍病一如既往地活跃在临床研究前沿。

在运动障碍病诊断标准和指南更新方面，沿用了20年的进行性核上性麻痹（PSP）诊断标准有重大更新。原来的诊断标准（1996版）主要针对PSP的经典型（RS型），国际帕金森运动障碍协会（MDS）发布的新标准提出了更多的临床表型，同时还定义了更早期的临床阶段（suggestive of PSP），为今后的治疗研究提供了更多可能性。此外，震颤分类的MDS共识重新明确了特发性震颤（ET）的诊断；英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE） 时隔10年更新了帕金森病治疗指南，其中除了对一些非运动症状的治疗给予补充意见外，还增加了缓和医疗的内容。

在帕金森病治疗方面，一种新的MRI引导下超声聚焦丘脑底核切开术被证实可安全地用于改善不对称型帕金森病患者的运动症状。这项由西班牙研究者进行的预试验仅有10例，结果发表于《大脑》（Brain）杂志，提示其未来应用潜力。在帕金森病疾病修饰治疗方面，糖尿病药物艾塞那肽进行了Ⅱ期临床试验，虽然这一治疗48周的单中心双盲研究结果显示，使用艾塞那肽组的统一帕金森病评定量表（UPDRS）-Ⅲ评分较安慰剂组有明显改善，但是在12周时快速改善，而停药后恶化，让人质疑结果是治疗作用而非疾病修饰作用。因此，Ⅲ期临床试验仍有必要进行。

四、肌萎缩侧索硬化（ALS）

• 1. 发病机制

大部分散发性ALS的发病机制仍不明确，遗传与环境因素在ALS发病中的作用仍是2017年的研究热点。2014年至今共有7种新的ALS致病基因被报道（MATR3，CHCHD10，TBK1，TUBA4A，NEK1，C21orf2和CCNF），每一种均与ALS的一种或多种分子通路相关，涉及异常蛋白聚集或蛋白清除通路障碍、线粒体功能障碍、RNA代谢改变、细胞骨架完整性破坏、轴索运输异常及DNA修复缺陷。然而，这些新基因突变的作用尚未在动物模型中加以证实，这是将遗传学发现向临床转化的重要环节，有助于建立相关基因型的治疗目标。环境因素（如毒物接触）、代谢因素（如饮食结构变化）、个人因素（如运动强度）等对于ALS发病以及疾病进展的影响亦不断有报道涌现，但均为横断面或回顾性研究，且不同结果之间存在矛盾。

• 2. 治疗

在2017年国际运动神经元病会议上，马赛替尼（masitinib）治疗ALS的Ⅲ期临床研究公布。结果显示，在病程小于36个月、用力肺活量（FVC）＞60%且疾病进展速度正常的患者中，与单纯服用利鲁唑相比，联合应用4.5mg/（kg·d）马赛替尼与利鲁唑治疗48周，可使患者的ALSFRS-R评分下降速度降低27%，生活质量评分下降减缓29%，FVC下降程度减少22%，疾病进展速度延缓25%。继依达拉奉与甲钴胺两种药物研究的亚组分析显示其治疗ALS有效后，马赛替尼的研究结果并未引起明显的轰动效应。

另外两种药物，tirasemtiv和rasagiline的Ⅲ期治疗研究均宣告无效。ALS发病机制和治疗研究仍任重而道远。

五、中枢神经系统脱髓鞘病

• 1.多发性硬化（MS）

治疗方面，2017年ocrelizumab被批准作为疾病修饰治疗用于复发缓解型MS（RRMS）或原发进展型MS（PPMS）患者。

Ocrelizumab是一种新的完全人源化CD20单抗，两项观察ocrelizumab在RRMS患者中疗效的Ⅲ期临床试验结果显示，在随访96周时，ocrelizumab组的年复发率、残疾进展率和MRI病灶数量与干扰素β-1a组相比均显著降低。另一项观察ocrelizumab在PPMS患者中疗效的Ⅲ期临床试验结果显示，ocrelizumab组残疾进展风险较安慰剂组降低25%，且MRI的T2序列病灶总体积有所下降，而安慰剂组则有上升。

由于PPMS是一种没有有效治疗手段的MS亚型，ocrelizumab是首个在Ⅲ期临床试验中被证实有效的药物，在PPMS治疗领域具有标志性意义，亦为MS患者提供了一个新的治疗选择，同时使人们对MS患者的体液免疫机制有了更为深入的理解。

• 2.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

治疗持续是2017年NMOSD领域的研究重点。国内一项小规模探索性研究显示，用于治疗骨髓瘤和淋巴瘤的化疗药物——硼替佐米有可能减少难治性NMOSD患者的临床复发，该研究共入组5例难治性NMOSD患者，经4个疗程硼替佐米治疗后，患者在平均年复发率、功能残疾评分和血清水通道蛋白4抗体滴度方面均显著降低，提示该药有可能成为经典免疫抑制剂治疗无效NMOSD患者的选择。

• 3.髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关中枢神经系统脱髓鞘病

MOG抗体成为近年来中枢神经系统脱髓鞘领域一个新的研究热点。越来越多的病例报道了一类以癫痫为主要临床表现、皮层受累为著、对激素治疗反应好、临床病程相对良性的患者，其血清MOG抗体阳性。一项目前最大的关于MOG抗体阳性NMOSD的前瞻性队列研究总结分析了252例血清MOG抗体阳性患者的临床特点，并认为MOG抗体与AQP4抗体阳性患者的临床谱是不同的，MOG抗体相关中枢神经系统疾病可能是一种不同于MS、NMOSD的独立的中枢神经系统炎性病变。

六、自身免疫性脑炎

2017年发表了多篇关于自身免疫性脑炎发病机制的研究。其中，Caspr2抗体相关脑炎的发病机制与Caspr2抗体抑制Caspr2与contactin-2的结合有关；而Caspr2抗体不会引起Caspr2的细胞内化。抗LGI1脑炎与HLAⅡ类基因中的DRB1*07:01–DQB1*02:02、HLA Ⅱ类基因中的B*44:03和C*07:06单倍型有关，而抗NMDAR脑炎与HLA基因型无关，提示遗传因素在抗LGI1脑炎中起到一定作用。

功能性MRI研究发现，抗NMDAR脑炎患者的全脑功能连接网络具有特征性改变。例如，海马-内侧颞叶网络连接改变与记忆力下降有关，额顶叶网络连接改变与精神分裂症样症状有关。这些发现加深了对抗NMDAR脑炎和精神分裂症病理生理的理解。

越来越多的研究发现神经自身抗体在其他疾病中的作用。研究发现，不明原因癫痫患者中34.8%存在血清神经自身抗体，首次发病的精神病患者中9%存在血清神经元细胞表面抗体，提示自身免疫机制在这些患者中起到作用。

七、癫痫

• 1.诊断和病理

2017年，国际抗癫痫联盟（ILAE）推出了新的癫痫发作分类，新分类系统与35年前的经典分类系统相比，融入了近年来癫痫领域的新进展及新认识，并结合了专家和临床医生的意见，是癫痫领域的重大进展。

旧分类系统将癫痫发作分为简单部分性发作、复杂部分性发作、部分性发作进展为继发性全面性发作。新分类体系中，“简单部分性发作”修订为“局灶性有意识（focal aware）发作”；“复杂部分性发作”修订为“局灶性意识障碍性（focal impaired awareness）发作”。此前仅包含在全面性发作里的一些分类，现在也可以是局灶性发作，包括强直发作、阵挛发作、肌阵挛发作、失张力发作等。

总体来说，2017分类系统提出将癫痫分为4大类——局灶性、全面性、全面性合并局灶性以及不明分类的癫痫发作，不同于之前特发性、症状性及隐源性的病因分类，并提出6大病因——遗传性、结构性、感染性、免疫性、代谢性、未知病因。每名患者可以有单个或多个病因，应特别关注可治病因。

神经病理学对于认识药物难治性癫痫的机理非常重要。一项研究通过分析欧洲12个国家的36家医学中心1990-2014年间，因药物抵抗性癫痫而进行手术治疗的9523例患者的手术标本病理学诊断数据发现，对于药物难治性局灶性癫痫患者，海马硬化是成人患者中最常见的病理学类型，而儿童患者最常见的是局灶性皮质发育不良。另外，不管成人还是儿童，肿瘤都是癫痫患者第二常见的病理学类型。

• 2.治疗

癫痫的药物治疗一直是研究热点。2017年，英国吉瓦制药公司（GW）在《新英格兰医学杂志》发表了其大麻二酚（CBD）液体制剂在治疗罕见癫痫Dravet综合征的Ⅲ期临床结果。该制剂对于另一个罕见癫痫伦诺克斯-加斯托（Lennox-Gastaut）综合征（LGS）的Ⅲ期临床试验也即将结束。GW宣布将根据这些结果申请这两个适应证在美国上市。

大麻作为药物使用已有上千年历史，CBD是大麻上百种活性成分中的一个主要成分，但并没有另一个主要成分四氢大麻二酚（THC）的愉悦、至幻作用。如果该药物上市，将是又一个从毒品到药品转变的成功例子，也证明草药中确实有抗癫痫成分。

八、神经系统遗传性疾病的治疗

2017年，神经系统遗传性疾病的基因治疗快速发展，令人瞩目。

2016年底被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义核苷酸药物spinraza在上市后表现亮眼。Spinraza的随机双盲对照Ⅲ期临床试验中期分析就显示效果显著，因而提前终止试验。治疗组超过一半的患儿取得运动能力进步（37/73)，对照组没有患儿取得进步（0/37)；治疗组的死亡和呼吸机使用风险下降近一半[风险比（HR）=0.53，P=0.005]。

利用腺相关病毒（AAV9）运载SMN1基因直接静脉注射于SMA患儿体内的基因治疗临床试验也取得巨大成功。15名接受治疗的患儿全部存活到20月龄以上，而既往患儿生存至20月龄的比例仅为8%。高剂量治疗组效果更好，绝大多数患者获得了独坐（11/12)、经口进食（11/12)和翻身（9/12)能力，甚至有两名患儿能够独立行走。

2017年底，FDA正式批准治疗RPE65基因缺陷所致遗传性视网膜病的AAV9基因治疗药物luxturna上市，为人体内基因治疗翻开了新的一页。基因治疗在神经系统单基因遗传病中全面开花，用于肾上腺脑白质营养不良的体外基因治疗方案Lenti-D进入Ⅲ期临床试验阶段，用于TTR家族性淀粉样变性的反义核苷酸药物inotersen已完成Ⅲ期临床试验，结果上报FDA待批准。基因治疗正在大踏步走进临床实践。

九、偏头痛

2017年抗偏头痛药物开发取得重大进展。这些药物是以降钙素基因相关肽（CGRP）或其受体为靶点的单克隆抗体，用于预防偏头痛。目前共有4种抗体，针对CGRP自身的eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab和针对CGRP受体的erenumab。已发表的早期数据显示，这些单抗起效快，效果好，副作用小。

在温哥华第18届国际头痛协会会议上，所有这4种新药均被报告在发作性偏头痛或慢性偏头痛Ⅲ期临床试验中显示阳性结果，部分结果已发表。CGRP单抗很可能作用在三叉神经元，表明外周三叉神经CGRP系统在偏头痛的头痛期起重要作用。此外，erenumab已在美国和欧盟注册以便获得监管部门批准；galcanezumab已在美国进行生物制剂许可申请。由于Ⅲ期临床试验中的良好效果，这些新药很可能在未来1~2年内上市。

本文来自《中国医学论坛报》3月1日A6~A7版，如需转载，请联系授权。