此前的研究已经证明，Survodutide 在减重方面具有显著的效果³，在一项多中心Ⅱ期试验中（NCT04667377），针对超重或肥胖且无糖尿病的人群，Survodutide在46周治疗后平均体重减少高达18.7%（基线患者平均BMI为 37.1 kg/m²）⁴，其对心血管代谢参数的影响仍受到业界关注。欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）于2024年8月30日-9月2日在英国伦敦盛大召开。本次大会公布了GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide对超重/肥胖人群心血管代谢参数影响的新数据⁵。

研究纳入体质指数（BMI）≥27kg/m²的成人387例（平均体重105.7kg，平均BMI 37.1kg/m²），随机至每周皮下注射Survodutide（0.6、2.4、3.6、4.8mg）或安慰剂治疗, 治疗期共46周，在20周剂量滴定达到目标剂量后持续治疗26周。主要终点为第46周时体重相较于基线的变化。本次分析探究的次要终点包括第46周相较于基线的体重、腰围、收缩压、舒张压和血脂参数（甘油三酯、高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇）的变化，并监测安全性事件的发生情况（图1）。

图1.试验设计

在全分析集（FAS，n=384）中，各治疗组的基线人口统计学和临床特征相似。研究共有262例（68.2%）女性受试者，301例白人受试者（78.4%），40例亚洲人（10.4%）。受试者平均年龄49.1岁，平均BMI 37.1 kg/m²，平均体重105.7公斤，腰围平均113.4厘米，收缩压125.6 mmHg，舒张压81.3 mmHg。在基线时，133例（34.6%）受试者有高血压，108例（28.1%）有血脂异常。

在对Survodutide不同剂量组的观察中，第46周时平均收缩压出现了降低，无论是按计划治疗分析还是实际治疗分析，都观察到了相似的结果（图2）。实际治疗分析集中，Survodutide可降低收缩压最高至9.2mmHg，降低舒张压4.8mmHg。此外，在基线时合并或不合并高血压的亚组中，降低收缩压的效果是相似的。

图2.第46周时收缩压相较于基线的变化

第46周时，与安慰剂组相比，各剂量Survodutide均可显著减少腰围。无论是依据计划治疗分析还是根据实际接受的治疗进行分析，各剂量组的腰围减小幅度均一致性（图3）。其中在实际治疗分析集中，Survodutide 4.8mg组腰围绝对减少16.6cm。

图3.第46周时腰围相较于基线的变化

根据计划治疗分析，Survodutide所有剂量组的平均血浆甘油三酯（TG）水平均显著降低（表1）。高密度脂蛋白（HDL）水平未见显著改变，而在各Survodutide剂量组极低密度脂蛋白（VLDL）水平有所降低，而安慰剂组未观察到显著变化。此外，部分Survodutide剂量组中观察到血浆低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的降低。

表1. 从基线到第46周血脂参数的变化（FAS，计划治疗）

整体而言，血脂异常及低血压相关不良事件在Survodutide组与安慰剂组发生情况相似，未发生严重不良事件。

血脂异常不良事件在Survodutide各治疗组中共发生2例，分别出现在2.4 mg和3.6 mg剂量组，而安慰剂组则记录到1例，这些事件均表现为轻度且没有导致受试者治疗中断。

低血压不良事件在Survodutide各治疗组中共5例报告（1例为合并基础高血压的患者），2例为直立性低血压；安慰剂组1例（为合并基础高血压患者）。此外，对于基线血压正常的受试者，降低收缩压与严重低血压的发作未观察到显著相关性。

本研究的结果显示，GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide不仅能够显著减轻体重，还能够改善多个心血管代谢参数，包括血压、腰围及血脂水平。

肥胖是一种由多种因素导致的慢性疾病，是心血管及肾脏代谢性疾病的基础⁶。肥胖症治疗的目标是控制肥胖及其并发症。因此，减重药物的研发不仅需要关注对体重的影响，更需要关注其对心血管及其他代谢结局的改善作用。在肥胖等代谢性疾病中，肝脏起到了核心作用⁷，相比较其他靶点的药物，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可直接作用于肝脏，调节人体代谢。本次新发布的研究数据也提示了GCGR/GLP-1R双靶激动剂对心血管及代谢指标的有益作用。

此外，中国人群肥胖特征与西方人群不同，中国人群更易发生腹型肥胖，内脏脂肪含量更高⁸。目前，国内外主要使用BMI诊断超重/肥胖，有一定局限性，而腰围有助于进一步反映腹型肥胖。此项研究数据中，Survodutide可显著降低患者腰围，提示GCGR/GLP-1R双靶激动剂适用于腹型肥胖高发的中国肥胖人群。

目前GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide正在肥胖、心血管、代谢相关脂肪性肝炎等领域开展Ⅲ期临床研究，期待未来有更多循证证据支持Survodutide的临床获益。

参考文献