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近日，美国糖尿病学会科学年会（ADA 2026）召开，大会公布了一系列研究成果。本次大会上，北京大学人民医院纪立农教授团队携多项代谢病创新药研究亮相，形式涵盖口头报告、最新突破摘要与壁报，覆盖胰高血糖素样肽-1（GLP-1）创新制剂、胰岛素-GLP-1 复方及降糖减重新药等前沿赛道，并有多项国产创新药与国际标杆疗法开展“头对头”对照，展现出我国代谢病自主研发的进展与国际化视野。
本报从团队署名研究中精选9 项，分上、下两篇刊发；本篇为下篇，聚焦新机制降糖药与口服小分子GLP-1两大方向，共4项研究。抗炎代谢调节剂（AIMM）HTD1801跳出GLP-1通路：两项III期研究的52周延长期数据（1823-P）证实其获益持久，主要结果已发表于《新英格兰医学杂志》子刊 NEJM Evidence；HARMONY研究（1781-P）则与达格列净“头对头”，在降糖之外于血脂、肾功能相关指标显示差异化获益；DA-302168S、MDR-001两款口服GLP-1候选药物则发力便捷给药方向，带来早期减重信号。连同上篇注射类研究，整套成果勾勒出我国代谢创新药剂型多元、机制并进、多项直面国际标杆的研发格局。本报特邀纪立农教授解读，以飨读者。
纪立农教授在ADA会议现场做报告
新AIMM机制HTD1801：两项III期开放延长期证实52周降糖与心肾代谢获益持久
摘要编号:1823-P
研究全称:Long-Term Safety and Efficacy of HTD1801 in Patients with Type 2 Diabetes: Two Phase 3 Open-Label Extensions
HTD1801是一种抗炎代谢调节剂（AIMM），通过激活AMPK并抑制NLRP3炎症小体发挥作用。在两项24周、双盲、安慰剂对照的III期研究中，HTD1801分别作为单药（SYMPHONY-1）或二甲双胍的加用治疗（SYMPHONY-2），在2型糖尿病（T2D）患者中较安慰剂显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）。本次开放标签延长期（OLE）研究旨在评估其更长期的疗效与安全性。
双盲期结束后，原随机至HTD1801组的患者继续接受HTD1801治疗，原随机至安慰剂组的患者转换为HTD1801治疗。来自SYMPHONY-1（n=383）与 SYMPHONY-2（n=498）的 817例患者进入OLE。以基线至第52周的变化评估代谢控制的持久性，安全性评估持续至第52周。
两项研究中，双盲期取得的HbA1c降幅在继续接受 HTD1801 治疗的患者中均得以维持（SYMPHONY-1、SYMPHONY-2分别为 -1.2%与 -1.1%）；由安慰剂转换为 HTD1801治疗的患者，HbA1c分别下降 -1.3% 与 -1.2%。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及估算肾小球滤过率（eGFR）的改善均持续。第52周的长期安全性与双盲期一致。
HTD1801在52周内显示出持久的心血管-肾脏-代谢（CKM）获益及一致的安全性，支持其作为一种耐受性良好、疗效确切的T2D治疗选择。
SYMPHONY-2 研究主要结果已发表于《新英格兰医学杂志》子刊《NEJM Evidence》。
新机制AIMM药物HTD1801：降糖非劣达格列净，血脂与肾功能获益更突出
摘要编号:1781-P
研究全称:Harmony: A Head-to-Head Phase 3 Study of HTD1801 vs. Dapagliflozin
T2D 管理的重点在于改善血糖控制并降低心血管（CV）风险。达格列净已被证实具有心血管与肾脏获益。HTD1801是一种抗炎代谢调节剂（AIMM），通过激活AMPK 并抑制NLRP3炎症小体发挥作用，亦可改善心血管代谢与肾脏相关指标。HARMONY 研究评估了HTD1801对比达格列净在T2D患者中的疗效与安全性。
该III期双盲、阳性药物对照研究的主要入组标准为：T2D、HbA1c 7.0%～10.5%、空腹血糖（FPG）≤250.5 mg/dl，且稳定使用二甲双胍≥8 周。经4周导入期后，患者按 1∶1 随机分配至HTD1801 1000 mg 每日两次组（N=186）或达格列净 10 mg 每日一次组（N=181）。二甲双胍维持不变。主要终点为第24周时HbA1c较基线的变化（非劣效界值 0.4%）。
第24周时，HTD1801的HbA1c降幅为−1.12%，达格列净为−0.93%，LSM为−0.20%（95%CI −0.37%～−0.03%；P<0.001），达到并确认非劣效。HTD1801组达到 HbA1c<7% 的患者比例高于达格列净组（33.3%对23.2%）。HTD1801在关键血脂参数方面显示出优效性，且HTD1801组估算肾小球滤过率（eGFR）在总体人群中有所升高，而达格列净组无变化。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为73.1%（HTD1801组）和64.1%（达格列净组）。
HTD1801 提供了与达格列净相当的血糖控制，同时在心血管危险因素方面具有更显著且独特的改善作用，因此可能为T2D患者提供一种独特的治疗选择。
口服小分子GLP-1受体激动剂：DA-302168S剂量依赖性减重显著且耐受性佳
摘要编号:2608-P
研究全称:Long-Term Safety and Efficacy of HTD1801 in Patients with Type 2 Diabetes: Two Phase 3 Open-Label Extensions
本研究旨在评估新型每日一次口服小分子 GLP-1受体激动剂DA-302168S，在中国非糖尿病的超重或肥胖成人中的疗效、安全性与耐受性。
这项双盲II期试验纳入250例中国肥胖（BMI ≥28 kg/m²）或超重（BMI ≥24 kg/m² 且合并≥1种肥胖相关合并症）成人患者。受试者按 1∶1∶1∶1 分配至 5 mg、10 mg、20 mg或30 mg剂量组，每个剂量组内再按 3∶1 随机分配接受 DA-302168S或安慰剂治疗。主要终点为第16周时体重较基线的百分比变化。
基线平均体重86.59 kg，BMI 31.63 kg/m²。第16周时，DA-302168S呈现明显的剂量依赖性减重效应，全分析集（FAS）最大平均体重降幅为10.22%，符合方案集（PPS）最大平均体重降幅为10.72%。各剂量DA-302168S在体重降幅、减重 ≥5% 比例、腰围及血压改善方面均显著优于安慰剂。最常见不良事件为轻度胃肠道反应（恶心、呕吐），主要发生于剂量递增期。治疗耐受性良好，因胃肠道反应导致的停药率为0.8%，未报告严重不良事件。
DA-302168S可带来显著且具有临床意义的体重下降，并改善心血管代谢危险因素（血压、腰围），安全性良好，支持其作为口服体重管理疗法进一步开发。
AI赋能口服GLP-1受体激动剂：MDR-001在中国超重/肥胖人群 IIb 期减重与代谢获益
摘要编号:2620-P
研究全称:MDR-001, an AI-Enabled β-arrestin2-Biased Oral GLP-1RA: Efficacy and Safety in Chinese Adults with Overweight or Obesity
本研究旨在评估新型口服GLP-1受体激动剂MDR-001在中国非糖尿病的超重或肥胖受试者中的疗效与安全性。
本研究为一项随机、双盲的 IIb 期临床试验，共纳入 317 例肥胖（BMI ≥28 kg/m²）或超重（BMI 24 至 <28 kg/m²）成人，按 1:1:1:1:1 随机分配，分别接受 MDR-001 90 mg、120 mg、150 mg、180 mg（均为每日两次给药）或安慰剂治疗，疗程 24 周。主要终点为第 24 周体重较基线的变化百分比。
基线时，受试者平均体重为90.1 kg，BMI为 32.3 kg/m²，女性占53.5%。治疗至第24周，MDR-001 90 mg、120 mg、150 mg、180 mg各剂量组体重变化百分比的最小二乘均值（LSM）分别为 -8.0%、-9.1%、-9.6% 和 -9.3%，安慰剂组为 -2.6%（与安慰剂相比，所有剂量组 P<0.0001）。
与安慰剂相比，MDR-001各剂量组中达到≥5%、≥10%及≥15%减重目标的受试者比例显著更高，腰围（WC）、BMI、空腹血糖（FPG）及丙氨酸氨基转移酶（ALT）的降幅亦显著更大（所有比较 P<0.01）。
大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）为胃肠道不良事件（MDR-001各剂量组合并：恶心44.5%、呕吐37.6%、腹泻22.0%、便秘4.7%），多为轻至中度，且主要发生于剂量递增（滴定）期。仅0.8%的受试者因TEAE 而停用MDR-001。未发生药物相关的严重不良事件。
MDR-001在第24周显著降低体重并改善代谢指标，其安全性特征与其他GLP-1受体激动剂一致。上述积极数据支持MDR-001作为一种便捷的口服肥胖治疗药物进一步开发。
会议报道 | 《中国医学论坛报》记者 邢英
内容审校 | 北京大学人民医院纪立农教授
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