肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其治疗方法的进展一直是医学界关注的焦点。近年来，肺癌的免疫治疗取得了显著突破，为众多患者提供了新的治疗选择。本文将详细介绍肺癌免疫治疗的原理、方法、疗效以及存在的挑战。

一、肺癌免疫治疗的原理

肺癌免疫治疗主要通过调节患者的免疫系统，使其更有效地识别和攻击肿瘤细胞。免疫系统的基本功能是识别和清除体内的有害物质，包括肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击，其中之一便是通过免疫检查点（如PD-1和PD-L1）抑制免疫细胞的活性。

肺癌免疫治疗的核心在于针对这些免疫检查点进行干预，通过使用免疫检查点抑制剂（如PD-1和PD-L1单抗），阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的负性信号传递，使免疫细胞重新获得对肿瘤细胞的攻击能力。这一机制为免疫治疗提供了理论基础。

二、肺癌免疫治疗的方法

肺癌免疫治疗主要包括以下几种方法：

免疫检查点抑制剂治疗：这是目前最常用的免疫治疗手段。PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等）和PD-L1单抗（如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等）通过阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，从而激活免疫系统的抗肿瘤活性。

靶向治疗：虽然靶向治疗不属于传统意义上的免疫治疗，但它在某些情况下可以与免疫治疗联合使用，提高治疗效果。靶向治疗通过针对肿瘤细胞上特定的分子标志物，选择性地杀死癌细胞，减少对正常组织的损伤。

肿瘤疫苗接种：肿瘤疫苗通过激活机体的免疫系统来识别和攻击癌细胞。这种治疗方法需要定期皮下注射疫苗，教导机体将癌细胞视为外来入侵者，并启动针对它们的免疫反应。

CAR-T细胞疗法：这是一种个性化的细胞疗法，涉及从患者体内采集T细胞，经过基因工程修饰后，再将其注入回患者体内。这些经过修饰的T细胞能更好地识别并杀死表达特定抗原的癌细胞。

三、肺癌免疫治疗的疗效

肺癌免疫治疗在改善晚期肺癌患者的生存状况方面取得了显著成效。对于PD-L1高表达（≥50%）的晚期非小细胞肺癌患者，一线使用免疫治疗（如帕博利珠单抗）的客观缓解率可以达到45%以上。此外，免疫治疗在二线治疗中联合化疗、放疗等手段，也显示出良好的疗效。

免疫治疗的长尾效应是其另一个显著特点。虽然免疫治疗起效时间较晚，但一旦起效，患者的持续有效时间也较长，可以显著延长生存期。例如，肺癌免疫治疗患者的5年生存率约为15%-16%，而传统化疗的5年生存率仅有4%-5%。

四、肺癌免疫治疗的挑战

尽管免疫治疗在肺癌治疗中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：

患者选择：并非所有肺癌患者都适合免疫治疗。目前，临床主要根据患者PD-L1的表达情况来判断是否选择免疫治疗。PD-L1高表达的患者通常对免疫治疗有较好的反应，而PD-L1低表达的患者可能需要联合其他治疗手段。

毒副作用：免疫治疗可能引起一系列毒副作用，包括免疫介导的炎症反应、自身免疫性疾病、高血糖症、肝脏毒性和皮肤毒性等。这些副作用可能严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此，在接受免疫治疗期间，患者应密切监测任何新的或恶化的症状，并及时告知医生以调整治疗方案。

耐药性和超进展：部分患者在接受免疫治疗后可能出现耐药性，即肿瘤对免疫治疗不再敏感。此外，还有少数患者可能出现超进展，即肿瘤在短时间内迅速恶化。这些现象的发生机制尚不完全清楚，需要进一步研究。

高昂的费用：免疫治疗药物通常价格昂贵，且不在国家医保报销范围以内。这对于许多患者来说是一个沉重的经济负担，限制了免疫治疗的广泛应用。

五、肺癌免疫治疗的未来展望

随着医学研究的不断深入，肺癌免疫治疗在未来有望实现更多的突破。一方面，通过优化免疫治疗药物的结构和给药方式，可以提高药物的疗效和安全性；另一方面，通过联合其他治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗等），可以进一步提高免疫治疗的效果。

此外，随着基因测序和生物信息学技术的快速发展，未来有望实现对肺癌患者的精准分类和个体化治疗。这将有助于更好地选择适合免疫治疗的患者，提高治疗效果，降低毒副作用。

同时，针对免疫治疗耐药性和超进展等问题，科学家们也在积极寻找新的解决方案。例如，通过研究肿瘤微环境和免疫系统的相互作用，探索新的免疫治疗靶点；通过开发新的免疫治疗药物和联合治疗方案，提高患者的治疗反应率和生存期。

六、结语

肺癌免疫治疗作为近年来兴起的一种新型治疗方法，为众多肺癌患者带来了新的希望。通过调节患者的免疫系统，使其更有效地识别和攻击肿瘤细胞，免疫治疗在改善晚期肺癌患者的生存状况方面取得了显著成效。然而，免疫治疗仍面临诸多挑战，包括患者选择、毒副作用、耐药性和超进展等问题。未来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，相信肺癌免疫治疗将取得更多的突破和进展，为更多患者带来福音。

本文作者：浙江大学医学院附属第一医院 单建贞