卵巢癌作为女性生殖系统中第三位常见且致死率最高的恶性肿瘤，其治疗面临的一大挑战是肿瘤对药物的耐药性。尽管采用了包括最佳减瘤手术和辅助化疗在内的标准治疗方案，大多数患者在初次治疗后仍不可避免地遭遇疾病复发，且复发肿瘤往往对化疗药物产生耐药性。近年来，随着新型药物的不断涌现，针对耐药性卵巢癌的治疗策略也在逐步发展。然而，这些药物的耐药机制复杂，给临床治疗带来了新的挑战。

全球卵巢癌的五年生存率大约为30%~40%，且大多数患者被诊断时已处于晚期^[2]。尽管PARP抑制剂作为维持治疗已显示出对无进展生存期和五年总生存期的延长作用^[3]，但许多患者因内在或获得性耐药而对PARP抑制剂治疗无响应。因此，理解耐药性的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。

卵巢癌的耐药性是一个多因素、多层面的复杂现象，其主要机制包括跨膜转运异常、DNA损伤修复（DDR）的改变、癌症相关信号通路的失调，以及表观遗传学改变。

跨膜转运异常是导致耐药性的关键因素之一。在卵巢癌中，药物的摄取和外排失衡，导致细胞内药物浓度不足，从而产生耐药性。特定的跨膜转运蛋白，如ATP结合盒（ABC）转运体，通过增加药物外排或减少药物内排，影响细胞内药物浓度，与耐药性的发展密切相关^[4]。

DNA损伤修复机制的异常也在卵巢癌耐药性中扮演重要角色。DDR途径的突变或失调可能导致癌细胞对DNA损伤剂的修复能力增强，从而减少药物的细胞毒性效果。例如，PARP抑制剂作为一线治疗策略，其耐药性的发展与同源重组（HR）途径的恢复有关^[5]。

癌症相关信号通路的失调，如PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路，通过促进癌细胞的存活和增殖，与耐药性的形成有关。这些通路的异常激活可以促进癌细胞对化疗药物的耐受性，使得传统治疗手段效果大打折扣^[6]。

表观遗传学改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的活性变化，也在耐药性中起关键作用。例如，特定miRNA的异常表达可以调控药物转运蛋白的表达，影响药物的细胞内积累和耐药性的发展^[7]。

针对上述耐药性机制的深入理解，有助于开发新的治疗策略，如利用新型药物逆转耐药性、设计针对特定耐药机制的联合治疗方案等。这些研究不仅为卵巢癌的治疗提供了新的视角，也为其他肿瘤的耐药性研究提供了宝贵的参考。

微小RNA（miRNAs），一类非编码RNA，通过调控基因表达在癌症的发生发展及耐药性形成中发挥重要作用。miRNAs通过结合靶基因的3'非翻译区（3'-UTR），影响其稳定性和翻译效率，进而精细调控细胞内的信号传导和生物学过程^[8]。

在卵巢癌耐药性中，特定miRNAs的表达变化与药物转运蛋白、DNA损伤修复机制、细胞信号通路及表观遗传学修饰等因素紧密相关。例如，miR-200家族成员可通过靶向ABC转运体相关基因，调节药物在癌细胞内的积累，从而影响耐药性^[9]。此外，miRNAs还能通过影响DDR途径中的关键蛋白，如BRCA1和RAD51，来调节癌细胞对DNA损伤剂的敏感性^[10]。

值得注意的是，一类被称为“epi-miRNAs”的miRNAs，能够通过靶向表观遗传调控因子，如DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs），来影响耐药性^[11]。这些miRNAs的异常表达可能导致表观遗传调控失衡，进而促进耐药性的产生。

了解miRNAs在卵巢癌耐药性中的作用机制，为开发新的治疗策略提供了可能。例如，通过外源性补充特定的miRNAs或使用miRNAs模拟物，可能成为一种逆转耐药性的新方法。同时，miRNAs也可作为预测耐药性和监测治疗反应的潜在生物标志物。

针对卵巢癌耐药性的治疗策略正在不断发展，其中临床试验是评估新疗法有效性和安全性的关键步骤。当前，多项临床试验正在探索针对耐药性卵巢癌的新型治疗药物和方法。

抗体-药物偶联物（ADCs）是一类新兴的靶向治疗药物，通过特定的抗体将细胞毒性药物直接传递到癌细胞，减少对正常细胞的损害。例如，mirvetuximab soravtansine是一种针对叶酸受体α（FRα）的ADC，已在临床试验中显示出对FRα阳性、铂类药物耐药的卵巢癌患者具有潜在疗效^[12]。

DNA损伤修复（DDR）途径的抑制剂也在临床试验中显示出前景。通过抑制特定的DDR蛋白，这些药物能够增强DNA损伤剂的效果，从而克服耐药性。

表观遗传学药物，如DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过改变癌细胞的表观遗传标记来逆转耐药性。这些药物正在单独使用或与其他药物联合进行临床试验，以评估其对卵巢癌耐药性的影响^[13]。

此外，免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂和癌症疫苗，也在卵巢癌的治疗中进行了探索。这些疗法旨在激活患者的免疫系统，以识别和攻击耐药性癌细胞。

临床试验的结果将为卵巢癌耐药性治疗提供更多的选择，并有助于个性化医疗的实施。然而，这些新疗法的临床应用需要仔细评估其疗效和安全性，以及对患者生活质量的影响。

面对卵巢癌的耐药性问题，未来的治疗策略需要更加个性化和精准化。联合疗法的应用，如将新型药物与传统化疗药物结合，可能提高治疗效果并延迟耐药性的发展^[14]。同时，生物标志物的发现和验证对于预测耐药性和指导个体化治疗至关重要。例如，通过检测特定miRNA或DDR途径相关蛋白的表达水平，可以为患者提供更精准的治疗方案。

此外，表观遗传学治疗作为一种新兴的治疗手段，通过逆转异常的表观遗传标记来抑制肿瘤生长和耐药性的形成^[15]。同时，免疫治疗的发展为卵巢癌的治疗提供了新的思路，通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。

未来的研究需要集中在耐药性机制的深入探索、新药物的开发以及临床试验的创新设计上。随着对卵巢癌耐药性机制理解的不断深入，结合现代分子生物学技术和临床研究，有望开发出更有效的治疗策略，改善患者的预后。

卵巢癌的耐药性问题仍然是临床治疗中的一大挑战。本文综述了卵巢癌耐药性的分子机制，包括跨膜转运异常、DNA损伤修复途径的改变、信号通路的失调，以及表观遗传学的改变。miRNAs在耐药性形成中的作用尤为关键，它们通过调控多个分子途径影响药物敏感性。当前，针对耐药性机制的临床试验正在积极进行中，包括抗体-药物偶联物、DDR途径抑制剂、表观遗传学药物以及免疫治疗等新型治疗策略。这些研究不仅为卵巢癌的治疗提供了新的视角，也为未来的治疗策略指明了方向。随着对耐药性机制的深入理解，个体化治疗将成为可能，从而为卵巢癌患者带来更有效的治疗方案。

声明：本文的发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-135080

有效期至：2025-5-9