吕遐医师从结缔组织病相关的间质性肺病（CTD-ILD）概述、CTD-ILD的诊断与评估、CTD-ILD的治疗三个方面进行详细介绍。间质性肺疾病（ILD）又称弥漫性实质性肺疾病（DPLD），主要累及肺泡壁和肺泡腔，毗邻小血管、气管，病变特征是炎症和纤维化，临床表现为呼吸困难和胸部影像广泛浸润，甚至呼吸衰竭。目前比较公认的ILD分类方法是AST/ESR修订的分类标准，包括已知原因ILD（感染、肉芽肿性、CTD-ILD）、不明原因ILD两类。ILD的发病机制目前尚不清楚，有研究发现CTD-ILD患者中10%可出现端粒基因突变。CTD-ILD由免疫异常介导的肺损伤引起，许多细胞类型参与了其发病机制，主要包括炎症损伤、进展和纤维化三个阶段。多个国家的研究数据均显示CTD-ILD在ILD中占比最大，高达30%左右，且中国CTD-ILD在呼吸科很容易存在漏诊现象。不同CTD发生ILD的频率并不相同，其中PM/DM以及SSc最容易出现ILD。CTD-ILD的预后整体优于单纯的不明原因间质性肺疾病（IIP），非寻常型间质性肺疾病（非UIP）总体预后优于UIP型。北京协和医院的一项研究表明，肌炎相关的ILD病死率高达30%；欧洲硬皮病研究中心（EUSTAR）研究队列显示肺纤维化是SSc的主要死亡原因，尤其是在弥漫性SSc中，其次是肺动脉高压。因此CTD-ILD是一类不容忽视的疾病。

为了更好的对ILD患者进行治疗，提倡早筛早诊，通过针对 CTD 的免疫抑制治疗和针对 ILD 的抗纤维化治疗，有效阻止乃至逆转ILD病变进程，最大程度地保护患者的肺功能。CTD-ILD的筛查策略分为两个方面：既往有CTD诊断的患者应注意ILD的筛查，并且需要排除其他ILD，可以通过肺部临床表现、影像学检查（胸部X线、CT/HRCT）、肺功能和血清学检查（KL-6、SP-D）筛查和明确诊断；而新发ILD的患者应注意筛查CTD或者是否存在免疫因素，并排除其他ILD。不同CTD可采用各自相应的国际通用诊断标准进行诊断。明确诊断的CTD患者在使用DMARDs药物时应谨慎选择。此外，新发的CTD-ILD应注意与COVID-19进行鉴别诊断，COVID-19的胸部CT表现为多发斑片磨玻璃样改变或伴实变，小叶间隔增厚等，与一些ILD的影像学表现非常相似，尤其是CTD-ILD患者也常伴有发热，给鉴别诊断带来了很大的难度。CTD-ILD病情的评估包括两部分：一方面是CTD病情的评估，包括各种CTD相应的病情活动性量表，如SLEDAI、DAS28、ESSDAI、医生对病情的总体评估（PGA）等；另一方面是ILD的病情评估，包括肺功能、6分钟步行试验、HRCT、血气分析、呼吸症状评分等。此外，有文献报道，KL-6可以反应CTD-ILD的疾病严重程度，基线肺功能（FVC）可预测抗MDA5阳性皮肌炎-间质性肺疾病患者预后。

CTD-ILD的总体治疗原则是早期、规范、个体化治疗，应由多学科构建的诊治团队完成患者治疗方案的制定和随访。2018年CTD-ILD中国专家共识强调双重达标的理念，即CTD和ILD应同时达到病情缓解。免疫抑制治疗和抗纤维化治疗在CTD-ILD的治疗策略中并驾齐驱，其中免疫抑制剂是基石，可以更有效的阻止乃至逆转CTD，从而更大程度的保存肺功能，在次基础上可与适时增加抗纤维化药物，以最大程度的保护肺功能稳定，要权衡好免疫抑制治疗及抗纤维化治疗的权重和主次关系。霉酚酸酯和环磷酰胺是仅有的两个经较大样本量随机对照研究（RCT）验证对于CTD-ILD有效的免疫抑制剂。日本的一项研究发现，DM/CADM-ILD的免疫强化治疗方案（泼尼松+静脉注射环磷酰胺+他克莫司，病情恶化时可使用血浆置换）组的6个月生存率显著高于对照组。此外一些生物制剂在治疗难治性的CTD-ILD上也有一定的优势。对于严重的CTD-ILD患者可考虑行干细胞移植。其他治疗手段包括机械通气、氧疗、肺康复等，对于ILD患者的康复是必不可少的。

最后，吕遐医师总结到，CTD-ILD患者占比较高，应注意早筛早诊以及与其他疾病的鉴别诊断，治疗上应该早期正确评估病情采取最合适的治疗方案，整个诊治过程建议多学科共同参与。

临床无肌病性皮肌炎（CADM）虽有典型皮疹，但是无肌炎表现，易并发快速进展型间质性肺炎，短期内出现呼吸衰竭而死亡。东亚人群中发病较高，其发生ILD的占比高达70%，快速进展者疗效差，居风湿科第一，且抗MDA5抗体是其特异性抗体，与预后不良相关，目前相关的研究较少，发病机制不明。

叶延医师通过一例快速进展型间质性肺病（RPILD）病例讲解了该病的危险分层以及如何决断患者的精准治疗策略。基于此，于2012年纳入66人进行回顾性研究，并建立了ADM的前瞻性队列研究。为了更好的量化判断该类患者的转归和预后，我们在2019年建立了FLAIR模型来预测ADM的死亡风险，主要的研究目的是应用临床预测模型方法建立评分系统，筛选ADM-ILD疾病与临床预后相关的重要指标，并对患者临床预后进行预测和评估。纳入的研究对象包括两部分，一是训练队列，包括2012年6月-2016年12月的142名ADM-ILD患者；二是验证队列，包括2017年1月-2018年6月的65名患者，最终纳入铁蛋白、LDH、抗MDA5抗体、HRCT评分、RPILD五个因素，并通过COX多因素风险回归建立最终模型和评分系统。根据评分，将患者分为高危、中危、低危三组。对于初治病人建议在治疗一个月后进行第二次评估。CADM存在疾病危险分层，我们可以通过症状（是否为RPILD）、实验室指标（铁蛋白、LDH、抗MDA5抗体、NLR）、影像学检查（HRCT评分、FVC）三个维度去判断疾病分层。目前的分类标准有1975年Bohan & Peter标准和2017年EULAR/ACR标准，检测到的抗体也仅仅限于Jo-1抗体，尚未纳入抗MDA5抗体等，因此未来还需要寻找最新的临床诊断生物标志物以更好的分类患者，包括转录组学、基因组学、蛋白质组学等各种方法以提高患者的分类能力。2021年我们完成了流式免疫分型，纳入82个样本通过多通道流式染色总共筛选出42个免疫亚群，进行分层聚类分析以确定ADM免疫学特征，并发现预测预后的免疫学标志物。我们在ADM患者中分出了Cluster1和Cluster2两聚类，并且有明显差异，认为T细胞活化提示预后更差。此外，我们发现Cluster与ADM-ILD患者的预后相关，免疫分型是患者1年生存率的独立危险因素。最终，我们得出结论：外周血免疫学特征可预测ADM-ILD的预后，可能对临床结局、发病机制研究和个体化治疗产生影响。

最后，叶延医师总结到，CD8+T活化可能在RPILD的发病过程中起到一定作用。尽管有很多突破，但对于高危组患者，尤其是RPILD是治疗的难点。早识别、早治疗是提高生存率的重要方法。建议进行分层治疗，并非所有的MDA5阳性患者会死亡，也并非所有患者都要过于积极的免疫治疗。

病例：患者61岁女性，主因“气促、皮疹1年余”入院，既往高血压、糖尿病病史。多次就诊于外院，诊断为“ADM+ILD”，给予对症治疗后症状略有好转。患者为求进一步明确诊治，遂就诊于我院，查体：双手可见Gottron征，颈肩部可见披肩征，双肺可见爆裂音，氧饱和度93%。入院后查CRP（-），ESR 30mm/h，铁蛋白 1137.9ug/l，LDH 320IU/L，Tac（0h） 5.3ng/ml，肺CT较前相仿，肺功能：FVC 50%，DLCO 57%。FLAIR评分：6分，中危。诊断为：ADM（MDA5+Ro52）+ILD+巨噬细胞病毒血症，故调整治疗方案：停JAKi，激素60mg qd+TAC 2mg qd+吡非尼酮2片 tid。出院后调整方案为激素40mg qd+TAC 2mg qd+吡非尼酮2片 tid。

2月后患者自觉胸闷、气促症状较前有所加重，查CRP（-），ESR 23mm/h，铁蛋白 1092ug/l，LDH 425IU/L，Tac（0h） 4.3ng/ml，肺CT较前略有进展，FLAIR评分：6分，中危。故调整治疗为激素50mg qd+TAC 3mg qd+吡非尼酮3片 tid。

3月后患者复诊自觉胸闷、气促较前好转，查CRP（-），ESR （-），铁蛋白 674ug/l，LDH 379IU/L，Tac（0h） 5.9ng/ml，肺CT较前略有好转。再次调整治疗为激素40mg qd+TAC 3mg qd+吡非尼酮3片 tid。

7月后复诊CRP（-），ESR （-），铁蛋白 232ug/l，LDH 288IU/L，Tac（0h） 4.3ng/ml，发现真菌感染。再次调整治疗为激素20mg qd+TAC 2mg qd+吡非尼酮3片 tid。8月后再次复诊，查炎症指标较前明显下降，FLAIR评分：4分，低危。故调整治疗为：激素17.5mg qd+TAC 2mg qd+吡非尼酮3片 tid。10月后患者无明显不适，胸部CT提示双肺间质性改变，较前片相仿，调整治疗为激素10mg qd+TAC 2mg qd+吡非尼酮3片 tid。16月后复诊时发现TSPOT阳性，故加用异烟肼。22月后复诊患者自觉无明显不适，活动后稍有气促，复查铁蛋白、LDH阴性，双肺CT较前相仿，再次调整治疗为：激素5mg qd+TAC 1mg qd+吡非尼酮3片 tid。

最后，郭茹茹医师总结到，MDA5阳性的ADM患者合并ILD时死亡率较高，预后很差，临床上需要密切关注。因此，这类患者的早期诊断，激素、免疫抑制剂和抗纤维化治疗的时机选择和剂量尤其重要。在治疗过程中，随着激素和免疫抑制剂的应用，机体的感染率也会增加，在这个过程中感染风险和药物浓度的监测也是非常重要的。长期使用免疫抑制剂后会导致机体免疫失衡，该如何去把握免疫平衡/免疫重建也是至关重要的。