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作者：天津医科大学朱宪彝纪念医院 天津市内分泌研究所 李竹 陈莉明
糖尿病肾脏病（DKD）作为终末期肾病（ESRD）的主要诱因，在全球范围内造成了沉重的负担。
据统计，约30%～40%的糖尿病患者会发展为DKD，截至2021年，全球约有5.37亿人（占全球人口的11%）患有糖尿病，预计到2025年这一数字将增至7.83亿，全球DKD及其相关长期并发症的患病率也会随之增加。
尽管已有多种治疗DKD的方法，如肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂、非甾体盐皮质激素受体阻滞剂（nsMRA）以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等，但目前仍无治愈之法，许多患者仍会进展至ESRD。
为此，本文结合2024年国内外最新重大临床研究成果，对DKD诊疗新进展进行梳理总结，以飨读者。
生物标志物在DKD的诊断和预后评估中起着关键作用，能够在DKD早期阶段，甚至在患者尚未出现微量蛋白尿时，就提示肾脏可能发生病变。
有研究评估了视黄醇结合蛋白4（RBP4）作为DKD早期诊断工具的有效性和一致性，结果表明，RBP4在识别DKD患者方面具有较高的准确性和可靠性，且极具应用前景。
另有一项研究显示，血清血管生成素-2（Angpt-2）在儿童1型糖尿病早期并发DKD患者中显著升高，且与甘油三酯、低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白（HbA1c）和ACR呈显著正相关，因此，Angpt-2在微量蛋白尿阶段前即可作为儿童1型糖尿病早期DKD的生物标志物，有助于早期发现DKD，为早期干预提供重要依据。
近期，《代谢》（Metabolism）杂志发表了一项关于支链氨基酸（BCAAs）的研究，表明BCAAs代谢稳定性破坏是DKD的独立风险因素，通过增加炎症反应等促进DKD的进展，而利用药物恢复BCAAs代谢平衡可有效减缓DKD进展，该研究为DKD的诊断、治疗和预防提供了新的思路。
美国耶鲁大学医学院Julie E. Goodwin教授团队在《科学进展》（Science Advances）发表研究，表明荚膜细胞和肾小管特异性血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）是糖尿病患者肾脏纤维化的关键分子，肾脏特异性ANGPTL4可作为DKD的潜在诊断标志物和治疗靶点，为疾病的早期诊断及治疗开辟了新方向。
《循环》（Circulation）杂志刊登了美国心脏协会（AHA）主席报告提出“心血管-肾脏-代谢综合征”（CKM综合征）的概念及分期，今年Metabolism刊文讨论了胆红素和尿胆素在CKM综合征中的作用，探讨了通过调节胆红素代谢来预防和治疗CKM综合征的潜在策略。
整合新的生物标志物，有望实现对DKD更为准确的评估和个性化治疗方案的制定。然而，一些生物标志物尚未在不同人群和环境中得到充分验证，需要建立标准化的检测以确保其可靠性。
要克服这些障碍，亟需研究人员、临床医生、政策制定者和行业利益相关者的共同合作，以推进DKD诊断技术和治疗策略的不断进步和革新。
近年来，随着大量循证研究的不断涌现，临床对SGLT2抑制剂在肾脏保护方面的作用有了更深入的认识，使其逐渐成为慢性肾脏病（CKD）基础治疗的重要药物。
对于DKD的治疗，2024年美国肾脏病学会（ASN）年会公布的一项研究，汇集了CANVAS计划和CREDENCE试验中的参与者数据，分析发现SGLT2抑制剂卡格列净对不同年龄段的2型糖尿病患者均展现出益处。在14543名参与者中，无论年龄＜65岁、65～75岁还是≥75岁，卡格列净均能降低CKD进展的风险，且不良事件的总发生率虽随年龄增加而升高，但卡格列净对包括急性肾损伤、血容量不足、尿路感染和低血糖在内的安全性结局的影响并未因年龄而改变。
2024年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会年会暨世界急性心力衰竭大会上发布了关于SGLT2抑制剂的4项大规模安慰剂对照研究的荟萃分析，结果显示，SGLT2抑制剂既可以降低CKD进展的长期风险，又可以避免心血管并发症的早期风险。在CREDENCE试验中，SGLT2抑制剂预防CKD进展事件的数量最多，且第24个月时，其在预防CKD、主要心血管不良事件和心衰事件的数量大致相等；到第36个月时，其对CKD进展事件的预防作用更为显著，超过了预防主要心血管不良事件和因心衰住院事件的数量。
2024年11月，《自然·通讯》（Nature Communications）发表了关于SGLT2抑制剂在糖尿病肾移植患者中的应用结果，研究发现SGLT2抑制剂显著降低了全因死亡率以及主要不良心脏事件和主要不良肾脏事件的发生率，透析发生率也显著降低。综上所述，这些研究结果证实了SGLT2抑制剂在改善糖尿病肾移植受者预后方面的积极效果。
nsMRA因具有显著的心肾获益，在美国糖尿病学会（ADA）发布的2025版《糖尿病医学诊疗标准》中获得7个“A级推荐”。
2024年世界肾脏病学大会上发布的数据显示，nsMRA代表药物之一非奈利酮对中国2型糖尿病相关CKD患者具有更显著的肾脏获益，可显著降低肾脏复合终点风险达43%，肾衰竭相对风险降低47%，显著降低估算的肾小球滤过率（eGFR）较基线持续下降≥40%的肾脏复合终点风险达46%，持续降低ACR达33%，可有效改善蛋白尿，安全性良好，血钾略有升高但整体可控。
另一种nsMRA ——Esaxerenone在Ⅲ期临床研究中，显示出良好的抗蛋白尿和降压作用，但其对于肾脏和心血管的长期获益尚未确定，因此在DKD治疗中的效果还需要更多研究证实。
2024年欧洲肾脏协会年会（ERA）上公布了FLOW研究结果，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。
FLOW研究是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，共入组3534例2型糖尿病合并CKD患者，这些患者eGFR为50～75 ml/（min·1.73 m²）、尿白蛋白肌酐比（UACR）300～5000 mg/g 或eGFR为25～50 ml/（min·1.73 m²）、UACR为100～5000 mg/g，HbA1c≤10%，并且均接受RAS阻滞剂治疗（除非不耐受或有禁忌证）。
FLOW研究发现，司美格鲁肽可使2型糖尿病患者的肾脏事件风险降低24%，显著减缓eGFR下降，全因死亡率降低20%，在肾脏保护以及降低死亡风险方面展现出显著的效果。
该研究的成功可能激发更多关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在肾脏疾病领域的深入研究，包括探索其在不同阶段CKD患者中的疗效和安全性、与其他肾脏保护药物的比较研究以及进一步明确其肾脏保护作用的具体机制等，为GLP-1 RA的临床应用提供更丰富的证据支持，推动该领域的研究进展。
乔治全球健康研究中心研究人员在《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表的一项荟萃分析显示，联合使用SGLT2抑制剂和GLP-1 RA可降低2型糖尿病患者CKD进展的风险达33%，并减缓了肾功能的年下降率。
目前正在进行的PRECIDENTD随机对照试验，将评估9000例动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险2型糖尿病患者，接受GLP-1 RA与SGLT2抑制剂联合治疗，对比GLP-1 RA、SGLT2抑制剂单药治疗对心血管和肾脏的作用，研究结果预计将于2028年发表。
Circulation发表的一项研究，采用SGLT2抑制剂相关试验（CANVAS和CREDENCE）、ns-MRA相关试验（FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD）以及GLP-1RA相关试验的数据，评估了SGLT2抑制剂、GLP-1RA和ns-MRA联合治疗，对2型糖尿病伴至少中度白蛋白尿患者心血管、肾脏和死亡结局的影响。结果显示，与常规治疗相比，联合治疗可延缓受试者肾脏病的进展。此外，联合治疗进一步延长了受试者无事件生存期和总生存期。尽管该研究未明确指出联合使用ns-MRA和SGLT2抑制剂会导致高血钾和肌酐升高的风险增加，但强调了在联合使用过程中需要密切监测患者的肾功能、血钾等指标，以确保治疗的安全性和有效性。
ADA颁布的2025版《糖尿病诊疗标准》推荐，对于已确诊ASCVD或有多个ASCVD风险因素2型糖尿病患者，可考虑GLP-1RA和SGLT2抑制剂联用，以进一步降低心血管和肾脏不良事件的风险（A级推荐）。
《KDIGO慢性肾脏病评估和管理临床实践指南（2024版）》推荐将RAS抑制剂和SGLT2抑制剂作为一线治疗，若需要额外的心肾保护，可加用GLP-1 RA和ns-MRA。
《基层糖尿病微血管疾病筛查与防治专家共识（2024）》明确指出，微血管病变的危险因素分为可干预因素和不可干预因素。
性别、年龄、遗传或家族史、糖尿病病程等属于不可干预因素；可干预因素包括代谢综合征（高血糖、高血压、血脂异常、超重/肥胖）、不良膳食结构、运动不足、吸烟、饮酒等，高尿酸血症、高血浆纤维蛋白原、高同型半胱氨酸等也逐渐被重视成为新的危险因素。
该共识还特别指出，尿酸、糖基化终产物和绝对尿白蛋白排泄率、肾小球滤过率等是DKD发生与发展的特异性危险因素，血浆纤维白蛋白原水平是DKD发展的独立危险因素。鉴于DKD等微血管病变发生和进展的隐匿性，需要对糖尿病患者进行早期筛查、健康教育，以及合理膳食、规律运动、血压管理、血脂管理、疾病监测指导，确保各项指标控制在目标值。
英国临床糖尿病专家协会与英国肾脏协会在《生物医学中心·肾脏病学》（BMC Nephrology）杂志联合发表了《成人糖尿病肾脏病患者血脂管理临床实践指南》，针对DKD危险因素之一的血脂管理指出，随着eGFR的下降，他汀类药物效果会有所减弱。
长期使用他汀类药物可显著降低首次重大血管事件的发生风险，LDL-C每降低1 mmol/L，风险降低21%。尽管他汀类药物通常情况下可有效降低血脂，但在DKD患者中的具体疗效和安全性仍存在争议。
此外，不同指南对DKD患者的血脂目标值推荐不一致，亟需统一的标准和充分的证据支持。
DKD在发病初期多呈隐匿性，临床表征微弱且难以察觉，待其发展至中晚期，肾脏结构与功能已遭受显著且广泛的损害，病理进程趋于复杂，治疗干预面临诸多困境，疗效受限且预后不良。
相比之下，通过对血糖、血压、血脂等多方面进行精准且持续的管控以及优化生活方式等一系列预防性举措，能够有效遏制或显著减缓DKD的病理进程，因此在DKD的管理策略中，预防占据更为关键且优先的地位。
随着医学研究的不断深入，DKD的诊治有望迎来更多突破。
在基础研究层面，对疾病发病机制的探索将更加精细，从分子、细胞到整体水平全方位解析其奥秘，为精准治疗提供更坚实的理论依据。
在诊断方面，新型生物标志物的发现与应用有望进一步提高早期诊断的准确度与灵敏度，实现疾病的更早干预。
治疗上，不仅中西医结合的治疗模式会更加成熟与完善，而且新的药物靶点和治疗手段也将不断涌现，为患者提供更多个性化、高效且安全的治疗方案。
同时，多学科协作的诊疗模式也将持续优化，内分泌科、肾内科、心内科等多学科专家携手，共同为改善DKD患者预后、提高其生活质量而努力，最终使DKD不再成为患者生命健康的巨大威胁，让更多患者能够在有效的治疗下重获健康与希望！
THE END
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