兰春慧

陆军军医大学第三临床医学院（重庆大坪医院）

国内外专家共识或指南均一致认为，若无抗衡因素，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H.pylori）感染者均应治疗。但H.pylori的治疗面临着对抗生素耐药不断增加、根除率逐步下降的难题。为了提高根除率，我国幽门螺杆菌诊治共识/指南推荐了铋剂四联方案作为首选的治疗方案，但存在药物服用方法较复杂、不良反应较多、依从性较差等不足。因此临床上一直在研究简单、有效、安全的根除方案。

1989年，Unge等率先提出质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）-阿莫西林二联方案治疗H. pylori感染，因根除率仅62.5%，未得到推广。随着临床医生对抑酸药物和阿莫西林的药效学、药动学和药物基因组学认识的加深，以及对耐药菌株日益增多的担忧，PPI-阿莫西林二联方案通过优化剂量和频次而引起大家的关注。2015年，我国台湾学者报道了14 天高剂量雷贝拉唑-阿莫西林方案在一线根除治疗中根除率达到95.3%（意向性，intention-to-treat，ITT分析）和96.6%（符合方案，per-protocol，PP分析）。至此，国内外对二联方案的研究掀起了热潮。

陆军军医大学第三临床医学院（重庆大坪医院）兰春慧教授团队及其合作单位（重庆市第十三人民医院、重庆市巴南区人民医院、兰州大学第二医院、重庆市西区人民医院、重庆医科大学附属永川医院、重庆市红十字会医院、贵州省人民医院和温州市中心医院）先后就PPI-阿莫西林、钾离子酸阻断剂（potassiumcompetitive acid blockers，P-CAB）-阿莫西林二联方案在初治、复治患者的有效性、安全性、疗程等方面，做了一系列前瞻性、多中心的随机对照和回顾性研究，报道如下：

PPI-阿莫西林二联方案对初治和复治患者的疗效及疗程的研究

2019年，本团队进行了一项单中心、开放、随机对照的非劣效性研究^【1】，纳入232名H. pylori感染的初次治疗患者，随机分为 14 天的高剂量二联方案（high-dose dual therapy，HDDT）组（艾司奥美拉唑20mg，阿莫西林 750mg，均为qid）和铋剂四联方案 （bismuth-containing quadruple therapy，BQT）组（艾司奥美拉唑 20mg，阿莫西林1000mg，枸橼酸铋钾 220mg，克拉霉素 500mg，均为 bid）。ITT分析和PP分析显示，HDDT组的根除率分别为87.9%和91.1%，非劣效于BQT组的根除率89.7%和91.2%。但HDDT组的不良反应明显低于BQT组（6.3% vs 22.8%，p<0.05）。

随后，本团队扩大样本量，对二联方案进行了全国多中心的研究^【2】。其结果与单中心的研究一致，HDDT的根除率达到84.67%（ITT）和91.77%（PP）。

除了对二联方案的用药剂量和每日用药频次做了改良，我们对其疗程也进行了随机对照研究和倾向得分匹配分析。结果显示，14天的HDDT方案的根除率明显高于10天组（ITT：89.7% vs 78.4%，p＜0.05），而副反应和依从性无差异。提示HDDT方案采用14天的疗程优于10天^【3】。

02

PPI-阿莫西林二联方案在H.pylori复治者中的疗效

基于HDDT在初治患者中取得了良好的根除率，本团队接下来开展了一项随机对照研究探讨了其在复治患者中的疗效^【4】。

146例既往根除失败的患者分为14天的HDDT和基于药物敏感性的个体化方案（culture-based susceptibility-guided therapy,CB-SGT）两组。在ITT分析中，HDDT组和CB-SGT组的根除率分别为84.9% 和83.6%，分层分析提示CYP2C19的中/低代谢人群中，HDDT组的根除率高于CB-SGT组（90.70% vs 84.21%）。与CB-SGT组相比，HDDT组节省了胃镜检查、培养、药敏及复诊的支出，且副作用发生率更低（13.70% vs 41.70%，p＜0.05）。

P-CAB-阿莫西林二联方案对初治患者的疗效

尽管HDDT二联疗法取得了较好的根除率，但PPI的代谢受到了CYP2C19基因多态性的影响，因此对于快代谢人群，仍可出现抑酸不足，从而影响根除率的情况。新上市的P-CAB由于半衰期和作用持续时间长，不受进餐、CYP2C19 基因多态性的影响，因此P-CAB-阿莫西林的二联组合引起了临床的关注，本团队接下来展开了两项多中心的随机对照研究。

194例H.pylori感染的初治者被随机分为14天的VA组（伏诺拉生20mg bid，阿莫西林1000mg tid）和EBAM组（艾司奥美拉唑20mg bid、枸橼酸铋钾220mg bid、阿莫西林1000mg bid、甲硝唑400mg qid）。ITT分析显示，VA组和EBAM组的根除率分别为88.7%和91.8%；PP分析分别为95.6%和96.7%。VA组的不良反应发生率显著低于EBAM组（16.67% vs 38.04%, p <0.05）。根除治疗后一个月，VA和EBAM组的α-多样性和微生物组成与基线相比没有差异，但EBAM组的拟杆菌属的丰度较基线明显下降（p <0.05）^【5】。

02

替戈拉生-阿莫西林二联方案与含替戈拉生的铋剂四联的对比研究

236例H.pylori感染的初治者分别接受了14天TA（替戈拉生50mg bid，阿莫西林1000mg tid）或TBAC四联方案（替戈拉生50mg、枸橼酸铋钾220mg、阿莫西林1000mg 、克拉霉素500mg，均为 bid）的治疗。ITT和PP分析显示，TA组的根除率分别为83.9% 和88.3%，TBAC组的根除率分别为81.4% 和84.8%。TA组的不良反应发生率显著低于TBAC组（4.2% vs 15.3%，p <0.05），且依从性更高（94.1% vs 89.0%，p <0.05）^【6】。

03

PPI-阿莫西林二联方案与P-CAB二联方案的对比研究

本团队也对PPI/P-CAB-阿莫西林二联方案进行了倾向评分匹配的回顾性分析^【7】。213例初治患者分别接受14天VA（伏诺拉生20mg bid，阿莫西林1000mg tid）或HDDT（艾司奥美拉唑20mg，阿莫西林 750mg，均为 qid）方案的治疗。两种方案的疗效相当（ITT：89.0%vs 87.7%，p <0.025），且在依从性、不良反应发生率方面无显著差异。

目前仍需要大样本、多中心的临床研究来深入探索P-CAB-阿莫西林二联方案的疗效、安全性、药物剂量、给药频次、疗程以及对肠道微生态的长期影响等。随着对阿莫西林的使用增加，对阿莫西林的耐药也值得监测和关注。

二联方案中使用了阿莫西林，对于阿莫西林过敏的患者或者是阿莫西林高耐药地区，该方案并不适用。因此，仍需要从新的药物组合、新药的开发、疫苗、局部治疗等多个角度去探寻简单、易行、高效的H.pylori治疗方法。