2019年1月17日～19日，2019美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山召开。ASCO GI会议关于结直肠癌术后辅助治疗一共有3个重要研究进行了口头报告的交流，分别是免疫评分用于甄别高危Ⅱ期结肠癌里预后相对较好患者群体的法国研究（摘要号487）、SOX对比UFT/LV用于高危Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的日本ACT-CC 02研究（摘要号484）和MUCIN1抗原特异性肿瘤疫苗用于结直肠癌肝转移R0/R1术后辅助化疗的德国LICC研究（摘要号480），尤其前2个研究，对临床实践具有一定的指导意义。笔者在此先和大家分享第一个研究的相关细节以及个人理解。

陈功教授

免疫评分有助于甄别“高危”II期里的“低危”患者 

研究名称

（摘要号487）临床应用免疫评分有助于甄别具有临床病理高危因素但预后良好的II期结肠癌，使其避免辅助化疗。（Immunoscore clinical utility to identify good prognostic colon cancer stage II patients with high-risk clinico- pathological features for whom adjuvant treatment may be avoided.）

研究背景

免疫评分系统由法国GALON教授牵头的国际学术组织开发，通过对肿瘤组织石蜡切片上CD₃⁺/CD₈⁺细胞进行全片的免疫组化染色、计数，并根据不同部位（肿瘤中心[CT]、浸润边缘[IM]）进行细胞密度测量，计算出免疫评分（ImmunoScore, IS），记为0～4分，共5级；目前共有三种评分/评级分类：直接计分的5分类法，或低(0～1分)、中(2分)、高(3～4分)三分类法，或低(0～1分)/高(2～4分)两分类法。三种分类法对肿瘤特异性生存期的预测价值一样。

该组织发表在2018年《柳叶刀》（Lancet）的前期研究已经证实，IS能很好的预测Ⅱ期结肠癌的预后。

多因素分析显示IS对预后预测的贡献要远超传统的临床病理因素，包括T/N分期、分化程度、MSI状态以及肿瘤部位等。

研究目的及群体

探索高危Ⅱ期结肠癌中IS在不同化疗状态下甄别不同预后群体的价值。高危因素采用目前国际标准（也即NCCN标准），至少满足如下一个条件：T4、淋巴结＜12枚、分化差、淋巴管/血管/神经浸润、肠梗阻或穿孔。除了在2018《柳叶刀》（Lancet）已经发表的群体（2267例，包含I～Ⅲ期，含化疗/未化疗），研究新纳入1130例未经治疗的Ⅱ期结肠癌（其中高危630例）。

研究结果

1.未接受辅助化疗的II期结肠癌，IS是最强烈的预后预测指标

结合IS后，临床高危因素的预测价值显著降低，IS能将临床高危Ⅱ期患者很明显的区分为两个群体，高危Ⅱ期伴高IS和高危Ⅱ期伴低IS，前者预后与低危Ⅱ期相似，显著好于后者，HR=0.4（0.269～0.594）。

多因素分析显示，该群体中各参数对预后预测的相对贡献比，IS最大（60%），远远超过传统临床病理参数：分化程度（15.5%）、T分期（7.2%）、粘液性肿瘤（7.2%）、脉管/神经浸润（3.6%）、肿瘤部位（3.2%）、MSI状态（2.7%）、性别（0.6%）。

2.高危Ⅱ期结肠癌，IS能预测化疗获益

高危Ⅱ期同时伴高IS的结肠癌患者中，未接受术后辅助化疗群体（n=438），其5年无复发生存率（RFS）为87.4%，与接受辅助化疗群体（n=162）的83.4%类似（P=0.37），提示该群体并不能从辅助化疗进一步获益。

3.高IS的高危Ⅱ期老年患者，化疗可能有害

年龄＞70岁的高危Ⅱ期伴高IS患者，无化疗者(n=454)的3年RFS为90.6%，显著优于化疗者（n=51）的78.5%，HR=2.12（1.1～4.11）（P=0.022），也优于低IS者（无论是否化疗）。提示高群体不但无法从辅助化疗获益，化疗还可能带来伤害。

研究结论及提议

鉴于上述结果，研究组认为应该将免疫评分纳入TNM分期系统，并在高危Ⅱ期的术后辅助化疗决策中参考IS。对于低IS的高危Ⅱ期，考虑辅助化疗；对于高IS的年轻高危Ⅱ期患者，考虑避免化疗；对于高IS的老年高危Ⅱ期患者，不但要考虑避免化疗，还要考虑化疗可能对患者带来伤害。

结果解读

笔者认为该研究结果具有很好的临床实践指导价值和相当重要的临床意义。在日常执业中，对于Ⅱ期肠癌的辅助化疗决策相当频繁。基于临床病理参数的“高危Ⅱ期”结肠癌群体的定义已被广为接受，由于该群体患者预后不良，可能从术后辅助化疗中获益，因此被推荐为术后辅助化疗适应证。这一理念已经被目前众多国际学术指南，包括NCCN、ESMO、CSCO指南和中国卫生部临床诊疗规范所认可。MOSAIC研究进一步证实，在5-FU/LV治疗的基础上加用奥沙利铂辅助化疗，能够使高危Ⅱ期肠癌患者进一步获益，因此建议将高危Ⅱ期肠癌按照Ⅲ期结肠癌治疗。所以目前对高危Ⅱ期结肠癌，一般都推荐化疗，年轻患者还推荐使用含奥沙利铂的联合方案化疗。

法国GALON教授牵头的该项研究，是生物标志物指导下，精准医学在临床实践中运用体现的典范。免疫评分的这一理念在大样本研究中得到了很好的验证，可信度非常好，而且免疫评分的实验技术平台基于免疫组化技术，实施简单，强烈建议在国内病理学界开展此项工作，为临床决策提供重要参考，接下来需要考虑的问题则是如何标准化IHC检测及评分标准。

对于研究组最后提出的i-TNM（免疫-TNM）分期系统，前景很有诱惑力，与纳入血液液体活检技术（CTC或ctDNA）考量的b-TNM（血液-TNM）分期系统有异曲同工之处，笔者相信，在未来这些因素都将成为肿瘤预后评估的关键参数和TNM分期的重要补充。

撰稿 | 陈功（中山大学肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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