非小细胞肺癌晚期一线双免疫治疗进展：从 CheckMate 227 到优势人群探索

本文作者：郭人花 教授 江苏省人民医院

一、引言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 85%。对于晚期 NSCLC 患者，免疫治疗的出现显著改变了治疗格局。双免疫治疗作为一种创新的治疗策略，通过联合不同的免疫检查点抑制剂，旨在增强抗肿瘤免疫反应，为患者带来更持久的生存获益。本文将深入探讨 NSCLC 晚期一线双免疫治疗的最新进展，聚焦 CheckMate 227 研究及其拓展研究，剖析双免疫治疗在不同人群中的疗效优势与安全性特征，为临床实践提供参考。

二、双免疫治疗核心研究：CheckMate 227 与 CHESS 的长期数据验证

（一）CheckMate 227 研究设计与主要发现

CheckMate 227 是一项关键的 III 期随机对照试验，旨在评估纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）对比化疗在既往未接受过化疗的 IV 期或复发性 NSCLC 患者中的疗效与安全性。该研究分为多个部分，其中第 1A 部分针对 PD-L1≥1% 的人群，主要终点为 OS；第 1B 部分则关注 TMB 高（≥10mut/Mb）人群的 PFS。

1. 长期随访数据：持久的生存获益

6 年随访结果显示，在 PD-L1≥1% 的人群中，NIVO+IPI 组中位 OS 达 17.1 个月，5 年 OS 率为 24%，6 年 OS 率仍保持 22%。这一数据凸显了双免疫治疗的 “生存拖尾效应”，即随着时间推移，更多患者实现长期生存。相比之下，化疗组中位 OS 为 14.9 个月，5 年 OS 率仅为 14%。亚组分析进一步表明，无论患者是鳞癌还是非鳞癌，是否存在脑转移、肝转移或骨转移，NIVO+IPI 治疗均能带来显著的生存获益。例如，在存在 CNS 转移的患者中，NIVO+IPI 组中位 OS 为 17.4 个月，优于化疗组的 13.4 个月（HR=0.66, 95% CI:0.38-1.15）。

2. 疗效深度与持久度：更高的 ORR 与更长的 DOR

双免疫治疗不仅带来生存获益，还能诱导更深、更持久的肿瘤缓解。CheckMate 227 第 1A 部分中，NIVO+IPI 组 ORR 为 36%，中位 DOR 长达 24.5 个月，而化疗组 ORR 为 30%，中位 DOR 仅 6.7 个月。在缓解深度方面，NIVO+IPI 组中达到 CR/PR 且靶病灶缩小≥80% 的患者，6 年 OS 率高达 77%，显示出深度缓解与长期生存的密切关联。

（二）CHESS 研究：中国人群的一致性验证

CHESS 研究是桥接 CheckMate 227 第 1A 部分的中国子研究，旨在验证 NIVO+IPI 在中国 PD-L1≥1% NSCLC 患者中的疗效与安全性。该研究纳入 253 例患者，最短随访时间 30 个月。结果显示，NIVO+IPI 组中位 OS 为 21.0 个月，化疗组为 15.1 个月（HR=0.85, 95% CI:0.64-1.14），达到主要终点，证实了中国人群与全球人群获益的一致性。值得注意的是，尽管化疗组中有 35% 的患者后续接受了 PD-1/L1 免疫治疗，NIVO+IPI 组仍较化疗组中位 OS 提高了 5.9 个月，2 年 OS 率达 43%。在疗效持久性方面，CHESS 研究中 NIVO+IPI 组中位 DOR 为 29.37 个月，显著长于化疗组的 4.40 个月，进一步验证了双免疫治疗在 Chinese 人群中的优势。

（三）双免疫 vs 单免疫 vs 化疗：疗效对比与协同作用机制

CheckMate 227 研究同时比较了 NIVO+IPI、NIVO 单药和化疗的疗效。结果显示，NIVO+IPI 组在 OS 和 PFS 上均优于化疗组，且在 PD-L1≥1% 人群中，NIVO+IPI 的 OS 获益（HR=0.78, 95% CI:0.67-0.91）优于 NIVO 单药（HR=0.91, 95% CI:0.78-1.06）。这一结果证实了伊匹木单抗在联合方案中的重要贡献，其通过阻断 CTLA-4，促进 T 细胞的激活和增殖，与 PD-1 抑制剂形成协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。从机制上看，双免疫治疗能够同时作用于 T 细胞激活的不同阶段，解除免疫抑制微环境，从而诱导更持久的免疫应答。

三、双免疫治疗的优势人群探索

（一）PD-L1<1% 人群：被忽视的潜在获益群体

传统观点认为，PD-L1 表达水平与免疫治疗疗效相关，PD-L1<1% 的患者可能对免疫治疗反应不佳。然而，CheckMate 227 研究及后续分析显示，双免疫治疗在 PD-L1<1% 人群中展现出显著优势。

1. OS 获益：超越单免疫与化疗

在 PD-L1<1% 的非鳞癌患者中，CheckMate 227 研究显示 NIVO+IPI 组 5 年 OS 率达 19%，6 年 OS 率为 15%，而 NIVO + 化疗组 5 年 OS 率仅 12%。在鳞癌患者中，NIVO+IPI 组 5 年 OS 率 18%，6 年 OS 率 18%，显著高于 NIVO + 化疗组的 5%。相比之下，Keynote-189（非鳞癌）和 Keynote-407（鳞癌）研究中，帕博利珠单抗 + 化疗的 5 年 OS 率分别为 9.6% 和 10.7%，均低于双免疫治疗。亚组分析进一步表明，在 PD-L1<1% 人群中，无论年龄、性别、ECOG 评分或肿瘤组织学类型，NIVO+IPI 均能带来生存获益。例如，在 ECOG PS 1 的患者中，NIVO+IPI 组中位 OS 为 14.6 个月，化疗组为 12.7 个月（HR=0.84, 95% CI:0.68-1.05）。

2. 疗效深度与持久度：双免疫的独特优势

PD-L1<1% 人群中，NIVO+IPI 组 ORR 为 27%，中位 DOR 19.4 个月，而化疗组 ORR 23%，中位 DOR 仅 4.8 个月。更值得关注的是，NIVO+IPI 组中达到 CR/PR 且靶病灶缩小≥80% 的患者，6 年 OS 率达 77%，而 NIVO + 化疗组同类患者 6 年 OS 率仅 20%。这表明双免疫治疗在 PD-L1<1% 人群中不仅能诱导更高的缓解率，还能通过深度缓解带来长期生存获益，打破了 PD-L1 低表达等同于免疫治疗无效的传统认知。

（二）KEAP1 与 STK11 突变人群：双免疫治疗的精准适应证

1. 突变特征与免疫微环境抑制

KEAP1 和 STK11 是 NSCLC 中常见的突变基因，分别占肺腺癌的 13.2% 和 18.6%。研究表明，KEAP1/STK11 突变与不利的肿瘤微环境相关，表现为抑制性髓系细胞浸润增加，CD8+T 细胞缺乏，但 CD4+T 细胞相对保留。这种免疫微环境的抑制使得传统单免疫治疗或单免疫 + 化疗效果不佳。例如，在接受帕博利珠单抗 + 化疗的患者中，STK11 突变型中位 OS 为 11.1 个月，显著短于野生型的 16.7 个月（HR=1.55, 95% CI:1.18-2.05）。

2. 双免疫治疗的突破：解除抑制，重塑免疫微环境

2024 年《Nature》发表的研究揭示，CTLA-4 抑制剂的加入能够解除 KEAP1/STK11 突变导致的免疫抑制。CheckMate 227、CheckMate 9LA 及 POSEIDON 等研究均显示，在 KEAP1/STK11 突变患者中，双免疫治疗（NIVO+IPI 或 Tremelimumab+Durvalumab）联合化疗的疗效显著优于单免疫 + 化疗或单纯化疗。

KEAP1 突变人群：CheckMate 227 研究中，KEAP1 突变型患者接受 NIVO+IPI 治疗的中位 OS 为 24.4 个月，显著长于化疗组的 8.9 个月（HR=0.31, 95% CI:0.14-0.70），4 年 OS 率达 44%。POSEIDON 研究中，KEAP1 突变型患者接受双免 + 化疗（T+D+CT）的中位 OS 为 13.7 个月，优于化疗组的 8.7 个月（HR=0.43, 95% CI:0.16-1.25）。

STK11 突变人群：POSEIDON 研究显示，STK11 突变型患者接受双免 + 化疗的中位 OS 为 15.0 个月，优于化疗组的 10.7 个月（HR=0.57, 95% CI:0.32-1.04）。CheckMate 9LA 研究中，STK11 突变型患者接受 NIVO+IPI + 化疗的中位 OS 为 13.8 个月，较化疗组的 10.7 个月有显著改善（HR=0.79, 95% CI:0.48-1.28）。

机制上，双免疫治疗通过阻断 CTLA-4 和 PD-1，增加 CD4+T 细胞亚群（如 TH1 细胞和效应记忆 CD4+T 细胞）的比例，重塑髓系细胞，增加具有抗肿瘤活性的抗原呈递细胞、单核细胞、中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞的比例，从而逆转 KEAP1/STK11 突变介导的免疫抑制微环境。

一、更持久的生存获益：生存拖尾效应显著

长期 OS 优势明确

在 PD-L1≥1% 人群中，CheckMate 227 研究 6 年随访显示，双免疫组中位 OS 为 17.1 个月，5 年 OS 率 24%，6 年 OS 率 22%，显著优于化疗组的 14.9 个月、14% 和 13%。中国 CHESS 研究进一步验证，双免疫组中位 OS 较化疗组延长 5.9 个月（21.0 个月 vs 15.1 个月），且 35% 的化疗组患者后续接受 PD-1/L1 治疗后，双免疫组仍保持生存优势。

机制解析：双免疫治疗通过同时阻断 PD-1 和 CTLA-4，激活记忆 T 细胞，诱导 “免疫记忆”，使部分患者实现长期肿瘤控制，表现为生存曲线的 “拖尾现象”（6 年生存率仍达 22%），而化疗和单免疫治疗的生存曲线通常在 1-2 年后快速下降。

跨人群获益一致性

亚组分析显示，无论患者是鳞癌 / 非鳞癌、是否存在脑转移 / 肝转移 / 骨转移、年龄≥65 岁或 ECOG PS 1，双免疫治疗均能带来 OS 获益。例如，存在 CNS 转移的患者中，双免疫组中位 OS 为 17.4 个月，优于化疗组的 13.4 个月（HR=0.66）；鳞癌患者双免疫组 5 年 OS 率 18%，显著高于化疗组的 5%。

二、更深、更持久的肿瘤缓解：疗效深度与持久性双重优势

更高的客观缓解率（ORR）与更长的缓解持续时间（DOR）

CheckMate 227 中，双免疫组 ORR 为 36%，中位 DOR 达 24.5 个月，而化疗组 ORR 为 30%，中位 DOR 仅 6.7 个月；中国 CHESS 研究中，双免疫组 ORR 为 38.1%，中位 DOR 29.37 个月，显著长于化疗组的 4.40 个月。

深度缓解与长期生存关联：双免疫组中靶病灶缩小≥80% 的患者，6 年 OS 率高达 77%，而单免疫联合化疗组同类患者 6 年 OS 率仅 20%，提示深度缓解是长期生存的预测指标。

更少的后续治疗需求

CheckMate 227 数据显示，双免疫治疗组 2/3 的患者无需后续系统治疗，而化疗组 3/4 的患者需接受后续免疫治疗。这意味着双免疫治疗可能通过 “高效诱导缓解 + 持久维持” 减少患者治疗负担，尤其适用于追求生活质量的患者。

三、突破传统生物标志物限制：在 PD-L1 低表达人群中展现独特优势

PD-L1<1% 人群：超越单免疫与化疗的生存获益

在非鳞癌患者中，双免疫组 5 年 OS 率 19%（6 年 15%），显著高于单免疫联合化疗组的 12% 和帕博利珠单抗联合化疗组的 9.6%；鳞癌患者中，双免疫组 5 年 OS 率 18%（6 年 18%），优于单免疫联合化疗组的 5% 和帕博利珠单抗联合化疗组的 10.7%。

机制解释：双免疫治疗可重塑 PD-L1 低表达患者的肿瘤微环境，增加 CD8+T 细胞浸润并减少髓系抑制细胞，从而突破 PD-L1 表达的限制。

疗效与 TMB 的协同作用

在高 TMB（≥10mut/Mb）人群中，双免疫组中位 PFS 为 5.06 个月，优于化疗组的 5.55 个月（HR=0.80），且 TMB 越高，双免疫治疗的 OS 获益越显著（HR=0.72），提示双免疫治疗与 TMB 存在协同效应，可作为 TMB 高表达患者的优选方案。

四、精准靶向耐药人群：KEAP1/STK11 突变患者的新选择

克服 KEAP1/STK11 突变介导的免疫耐药

KEAP1/STK11 突变与肿瘤微环境抑制（如髓系细胞浸润增加、CD8+T 细胞缺乏）相关，传统单免疫治疗效果不佳。但双免疫治疗可通过阻断 CTLA-4 解除抑制：

KEAP1 突变：CheckMate 227 中，KEAP1 突变患者双免疫组中位 OS 为 24.4 个月，较化疗组延长 15.5 个月（HR=0.31），4 年 OS 率 44%；POSEIDON 研究中，双免 + 化疗组较化疗组中位 OS 延长 5-6 个月（HR=0.43）。

STK11 突变：POSEIDON 研究显示，双免 + 化疗组中位 OS 为 15.0 个月，较化疗组延长 4.3 个月（HR=0.57），且显著优于单免疫 + 化疗组（HR=1.02）。

四、双免疫治疗的安全性与耐受性

（一）安全性特征：可接受且可管理

CheckMate 227 和 CHESS 研究均表明，双免疫治疗的安全性特征可接受且可管理，其毒性谱与化疗不同，主要表现为免疫相关不良反应（irAE），且多为 1-2 级。

1. 全球与中国数据的一致性

CheckMate 227 第 1A 部分中，NIVO+IPI 组任何级别药物相关不良事件发生率为 77.2%，3-4 级为 35.5%，导致停药的药物相关不良事件为 18.4%。CHESS 研究中，NIVO+IPI 组任何级别药物相关不良事件发生率为 88.9%，3-4 级为 35.7%，导致停药的药物相关不良事件为 16.7%。两组数据显示出相似的安全性特征，且中国患者的耐受性与全球人群一致。

2. 毒性谱差异：免疫 vs 化疗

双免疫治疗最常见的 irAE 包括 AST/ALT 升高、皮疹、甲状腺功能减退和贫血等，多为 1-2 级。相比之下，化疗组最常见的不良反应为血液系统和胃肠道系统毒性，其中≥3 级血液学毒性发生率超过 10%。CHESS 研究中，NIVO+IPI 组≥3 级血液学毒性发生率显著低于化疗组，体现了双免疫治疗在毒性谱上的优势，尤其适用于不耐受化疗毒性的患者。

（二）不良反应管理：规范流程保障治疗安全

双免疫治疗的不良反应管理需要遵循规范的流程，包括治疗前评估、治疗中监测和及时干预。对于常见的 irAE，如皮疹、甲状腺功能减退等，通常无需停药，通过对症治疗即可缓解；对于严重的 irAE，如免疫性肺炎、肝炎等，需根据指南及时使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，并考虑停药。CheckMate 227 和 CHESS 研究中，通过严谨的不良反应管理，双免疫治疗的安全性得到了有效控制，5 级不良反应发生率低（CheckMate 227 NIVO+IPI 组为 0，CHESS 组为 0.8%），证实了其在临床实践中的可行性。

五、临床应用前景与指南推荐

（一）全球与中国的适应证进展

基于 CheckMate 227 研究的优异结果，NIVO+IPI 方案已在全球约 26 个国家 / 地区获批用于 PD-L1≥1% NSCLC 的一线治疗，并被 NCCN 指南推荐。在中国，该方案预计于 2023 年 12 月底获批上市，填补了 PD-L1≥1% 人群的治疗空白。此外，双免疫治疗在 PD-L1<1% 和 KEAP1/STK11 突变人群中的优势也为拓展适应证提供了有力证据，相关研究正在积极推进中。

（二）NCCN 指南推荐：双免疫治疗的地位确立

NCCN 指南（2025 版）在 PD-L1≥1% 和≥1%-49% 的 NSCLC 一线治疗中，均将 NIVO+IPI 方案列为 “Other Recommended” 类别，认可其在特定人群中的价值。指南指出，对于 PD-L1≥1% 的患者，NIVO+IPI 是除帕博利珠单抗单药及联合化疗之外的重要选择；对于 PD-L1 1%-49% 的患者，双免疫治疗也是推荐方案之一，尤其适用于不能耐受化疗或追求更持久缓解的患者。

六、未满足的需求与未来方向

（一）临床未满足的需求

尽管双免疫治疗取得了显著进展，但仍存在一些未满足的临床需求。例如，如何更精准地筛选双免疫治疗的优势人群，除了 PD-L1 和 TMB，是否存在其他生物标志物（如 ctDNA、免疫微环境指标等）能进一步优化患者选择；对于 KEAP1/STK11 突变患者，双免疫治疗的最佳组合与疗程仍需探索；此外，如何进一步降低双免疫治疗的不良反应发生率，提高患者耐受性，也是临床关注的重点。

（二）未来研究方向

未来的研究应聚焦于以下几个方向：开发更精准的生物标志物，建立多维度的疗效预测模型；探索双免疫治疗与其他治疗手段（如靶向治疗、抗血管生成治疗）的联合策略，拓展获益人群；开展更多针对特殊人群（如老年患者、合并症患者）的研究，优化治疗方案；深入研究免疫治疗的耐药机制，开发克服耐药的新策略。

七、结论

NSCLC 晚期一线双免疫治疗通过 CheckMate 227 等关键研究证实了其在 PD-L1≥1% 人群中的长期生存获益，CHESS 研究进一步验证了中国人群的一致性。更重要的是，双免疫治疗在 PD-L1<1% 和 KEAP1/STK11 突变等传统免疫治疗效果不佳的人群中展现出独特优势，为 NSCLC 的精准免疫治疗开辟了新路径。尽管仍存在一些挑战，但双免疫治疗凭借其持久的疗效和可管理的安全性，已成为 NSCLC 治疗的重要组成部分，有望在未来进一步拓展应用，为更多患者带来长生存希望。