ALK 阳性非小细胞肺癌经治患者的治疗策略

本文作者：戴然然 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院

引言：ALK 阳性 NSCLC 治疗的迭代与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排作为重要的驱动基因突变，约占 NSCLC 患者的 3%-7%。随着 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断迭代，ALK 阳性 NSCLC 已从传统化疗时代迈入精准靶向治疗时代，患者生存时间显著延长，治疗模式逐渐向慢性病管理转变。然而，经治患者面临的耐药机制复杂、脑转移高发等问题，仍对临床治疗策略提出严峻挑战。本文将系统梳理 ALK 阳性 NSCLC 经治患者的治疗现状、耐药机制及个体化治疗策略，为临床实践提供参考。

一、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的治疗现状与疾病特征

（一）靶向治疗的迭代与生存获益提升

ALK 阳性 NSCLC 的靶向治疗历经三代药物迭代，每一代 ALK-TKI 的问世均带来生存获益的显著提升。一代药物克唑替尼开启了 ALK 阳性 NSCLC 的靶向治疗时代，其一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）为 10.9 个月，5 年总生存率（OS）率达 45.5%。二代 ALK-TKI 如阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼等通过优化分子结构，显著提高了血脑屏障穿透能力和抗肿瘤活性，一线治疗 mPFS 延长至 25.7-38.6 个月，5 年 OS 率提升至 62.5%。三代 ALK-TKI 洛拉替尼作为目前唯一获批的三代药物，凭借其独特的大环结构和高效血脑屏障穿透能力，在一线治疗中展现出前所未有的长生存获益，CROWN 研究显示其 mPFS 超过 60 个月，5 年 PFS 率达 63%，为 ALK 阳性 NSCLC 患者实现 "临床治愈" 提供了可能。

（二）经治患者的疾病特征与治疗挑战

经治患者通常指接受过至少一线 ALK-TKI 治疗后出现疾病进展的患者，其疾病特征与初治患者存在显著差异：

耐药机制复杂：ALK-TKI 耐药机制包括 ALK 激酶域突变（如 L1196M、G1202R 等）、旁路激活（如 MET 扩增、EGFR 突变）及表型转换（如向小细胞肺癌转化）等，不同药物耐药模式存在差异。

脑转移高发：ALK 阳性肺癌具有高脑转移倾向，初诊时 24%-42% 患者已发生脑转移，接受一代或二代 ALK-TKI 治疗后，5 年脑转移累积发生率高达 73%，成为经治患者疾病进展的主要原因。

治疗线数限制：随着治疗线数增加，患者体能状态下降，治疗选择有限，且多线治疗后不良反应累积，影响生活质量。

一项回顾性研究显示，接受二线阿来替尼治疗的患者中，63.2% 表现为寡进展（主要在脑），36.8% 为非寡进展，提示经治患者的疾病进展模式复杂，需个体化治疗策略。

二、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的耐药机制与检测策略

（一）耐药机制分类与临床特征

ALK-TKI 的耐药机制可分为 ALK 依赖性和非 ALK 依赖性耐药：

ALK 依赖性耐药：约占耐药机制的 30%-50%，主要由 ALK 激酶域突变引起。不同代次药物的耐药突变谱存在差异：

一代克唑替尼耐药突变以 L1196M、C1156Y 为主；

二代阿来替尼耐药突变以 G1202R、I1171T 为主；

三代洛拉替尼耐药突变以 G1202R、L1198F 为主。

非 ALK 依赖性耐药：包括旁路信号激活（如 MET、EGFR、ROS1 扩增）、下游信号通路激活（如 PI3K/AKT/mTOR 通路）、组织学表型转换（如小细胞肺癌转化）等，约占耐药机制的 50%-70%。

（二）耐药检测策略与临床意义

精准检测耐药机制是指导经治患者治疗策略的关键。目前常用的检测方法包括：

组织活检：作为金标准，可获取肿瘤组织进行基因检测，但受限于肿瘤异质性和取材难度。

液体活检：包括外周血 ctDNA 和脑脊液 ctDNA 检测，具有微创、可重复的优势，尤其适用于脑转移患者。研究显示，脑脊液 ctDNA 基因检测可更好识别颅内转移灶的特异性分子状态，指导临床靶向治疗。

二代测序（NGS）：推荐使用包含 ALK 及相关旁路基因的 panel 进行检测，可同时识别 ALK 突变及非 ALK 耐药机制。

《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025 版）》建议，ALK 阳性 NSCLC 经治患者进展时，应尽可能进行组织或液体活检，明确耐药机制，以指导后续治疗选择。

三、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的一线治疗进展后策略

（一）一线 ALK-TKI 治疗进展后的评估与分类

一线 ALK-TKI 治疗进展后，首先需对患者进行全面评估，包括：

进展模式评估：区分寡进展（单个或少数几个病灶进展）、局部进展（仅中枢神经系统或局部病灶进展）和广泛进展（多器官多病灶进展）。

体能状态评估：采用 ECOG 评分系统评估患者体能状态，决定后续治疗强度。

耐药机制检测：如前所述，尽可能获取组织或液体标本进行基因检测。

（二）不同进展模式的治疗策略

1. 寡进展或局部进展的治疗策略

对于寡进展或局部进展的患者，可考虑以下策略：

局部治疗联合原药维持：对于 1-3 个寡转移灶，可联合立体定向放疗（SBRT）或手术切除，同时维持原 ALK-TKI 治疗。一项回顾性研究显示，阿来替尼治疗后寡进展患者接受局部治疗联合原药维持，中位 PFS 可达 11.2 个月。

换用下一代 ALK-TKI：若原药为一代克唑替尼，进展后可换用二代或三代 ALK-TKI；若原药为二代 ALK-TKI，进展后可考虑三代洛拉替尼。

2. 广泛进展的治疗策略

对于广泛进展的患者，需根据耐药机制选择后续治疗：

ALK 激酶域突变阳性患者：根据突变类型选择相应的 ALK-TKI：

L1196M 突变：对二代 ALK-TKI 敏感，可选择阿来替尼、布格替尼；

G1202R 突变：仅对三代洛拉替尼敏感；

复合突变：需根据突变组合选择药物，洛拉替尼对多数复合突变有效。

非 ALK 依赖性耐药患者：

合并 MET 扩增：可选择 ALK-TKI 联合 MET 抑制剂（如卡马替尼、赛沃替尼）；

合并 EGFR 突变：可选择 ALK-TKI 联合 EGFR-TKI（如奥希替尼）；

组织学表型转换为小细胞肺癌：需按小细胞肺癌治疗原则，采用化疗联合免疫治疗。

（三）脑转移进展的特殊处理策略

脑转移是 ALK 阳性 NSCLC 经治患者最常见的进展部位，其治疗策略需兼顾颅内和全身病灶：

基线脑转移患者一线治疗进展后：若一线使用二代 ALK-TKI，进展后可换用三代洛拉替尼，其颅内 CR 率达 58%，显著高于二代药物。

基线无脑转移患者一线治疗后新发脑转移：需评估脑转移负荷，寡脑转移可联合局部放疗，广泛脑转移优先选择血脑屏障穿透能力强的 ALK-TKI，如洛拉替尼。

脑脊液 ctDNA 指导治疗：研究显示，脑脊液 ctDNA 中 ALK 突变检测阳性与脑转移进展相关，可通过脑脊液基因检测指导靶向药物选择。

一项美国观察性队列研究显示，基线无脑转移患者接受二代 ALK-TKI 治疗后，5 年脑转移累积发生率达 20%，而接受三代洛拉替尼一线治疗的患者 5 年脑转移累积发生率仅 5%，提示早期使用高效血脑屏障穿透药物可显著降低脑转移风险。

四、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的二线及后线治疗策略

（一）二线治疗选择与循证依据

一线 ALK-TKI 进展后，二线治疗的选择需考虑一线药物类型、耐药机制及患者状态：

一线克唑替尼进展后：

阿来替尼：ALEX 研究显示，克唑替尼进展后换用阿来替尼，mPFS 达 15.2 个月；

布格替尼：ALTA-1L 研究中，克唑替尼进展后换用布格替尼，mPFS 为 16.7 个月；

洛拉替尼：CROWN 研究亚组分析显示，克唑替尼进展后换用洛拉替尼，mPFS 达 19.4 个月。

一线二代 ALK-TKI 进展后：

洛拉替尼：对于阿来替尼或布格替尼进展的患者，洛拉替尼二线治疗的客观缓解率（ORR）为 39%-47%，mPFS 为 6.9-9.2 个月；

联合治疗：根据耐药机制，可选择 ALK-TKI 联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或化疗。

（二）多线治疗后的挽救策略

对于二线及以上治疗进展的患者，治疗选择有限，可考虑以下策略：

新型 ALK-TKI 临床试验：如 TPX-0131、AB-106 等四代 ALK-TKI，对 G1202R 等难治性突变有效，目前处于临床研究阶段；

化疗联合靶向治疗：对于 ALK-TKI 耐药且无明确靶向治疗机会的患者，可考虑铂类化疗联合 ALK-TKI，一项研究显示，卡铂 + 培美曲塞联合阿来替尼治疗二线进展患者，ORR 达 38%；

免疫治疗探索：ALK 阳性 NSCLC 对免疫治疗单药响应率低，但联合治疗可能有一定疗效，如 PD-1 抑制剂联合化疗或 ALK-TKI，需更多研究验证；

支持治疗：对于体能状态差的患者，以改善生活质量为主要目标，给予最佳支持治疗。

（三）耐药后治疗策略的个体化考量

经治患者的治疗策略需遵循个体化原则，综合考虑以下因素：

耐药机制：ALK 依赖性耐药优先选择下一代 ALK-TKI，非 ALK 依赖性耐药需联合相应靶向药物；

进展部位：脑转移患者优先选择血脑屏障穿透能力强的药物，骨转移患者需联合骨改良药物；

既往治疗毒性：避免重复使用引起严重不良反应的药物；

患者意愿与经济状况：考虑药物可及性和患者经济负担，如国产 ALK-TKI（如恩沙替尼、伊鲁阿克）在疗效相当的情况下，价格更具优势。

五、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的脑转移防治策略

（一）脑转移的预防策略

脑转移的预防是 ALK 阳性 NSCLC 全程管理的重要环节，尤其对于基线无脑转移患者：

一线治疗选择高效血脑屏障穿透药物：洛拉替尼一线治疗基线无脑转移患者的 5 年无颅内进展率达 96%，显著优于二代 ALK-TKI 的 80%；

定期脑 MRI 监测：CSCO 指南建议，ALK 阳性 NSCLC 患者每 3-6 个月进行脑 MRI 检查，早期发现无症状脑转移；

脑脊液 ctDNA 监测：对于高风险患者，可定期检测脑脊液 ctDNA，提前预测脑转移风险。

（二）脑转移的治疗策略

1. 初诊脑转移患者的治疗选择

对于初诊时即存在脑转移的患者，一线治疗应优先选择血脑屏障穿透能力强的 ALK-TKI：

洛拉替尼：CROWN 研究显示，洛拉替尼治疗基线脑转移患者的颅内 ORR 为 82%，CR 率 58%，mPFS 超过 60 个月；

阿来替尼：ALEX 研究中，阿来替尼治疗基线脑转移患者的颅内 ORR 为 73%，CR 率 33.3%，mPFS 为 25.4 个月；

布格替尼：ALTA-1L 研究中，布格替尼治疗基线脑转移患者的颅内 ORR 为 78%，CR 率 28%，mPFS 为 24 个月。

对于颅内病灶负荷重、有症状的脑转移患者，可考虑 ALK-TKI 联合局部放疗，一项回顾性研究显示，联合治疗较单药可提高颅内控制率，但需注意放疗对神经认知功能的影响。

2. 经治过程中新发脑转移的治疗

一线 ALK-TKI 治疗后新发脑转移的患者，治疗策略需根据一线药物类型和脑转移负荷调整：

一线使用一代克唑替尼：进展后可换用二代或三代 ALK-TKI，联合局部放疗；

一线使用二代 ALK-TKI：进展后优先换用三代洛拉替尼，其对二代 TKI 耐药的脑转移患者颅内 ORR 达 42%；

寡脑转移：可采用 SBRT 联合 ALK-TKI，保留神经功能；

广泛脑转移：优先选择口服 ALK-TKI，避免全脑放疗对认知功能的影响。

（三）脑转移治疗的疗效评估与管理

脑转移的疗效评估需采用标准化的影像学方法：

颅内疗效评估标准：采用 RECIST 1.1 或 iRECIST 标准，结合脑 MRI 增强扫描；

神经认知功能评估：使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等工具，监测治疗对认知功能的影响；

生活质量评估：采用 FACT-L 等量表，评估脑转移及治疗对患者生活质量的影响。

此外，脑转移患者常需频繁进行脑 MRI 检查和接受放疗，增加经济负担，一项研究显示，脑转移患者的年治疗费用比非脑转移患者高 21638 欧元，因此在治疗中需兼顾疗效与经济性。

六、ALK 阳性 NSCLC 经治患者的全程管理与个体化治疗

（一）全程管理模式的建立

ALK 阳性 NSCLC 作为慢性病，需建立全程管理模式：

多学科协作（MDT）：包括肿瘤内科、放疗科、神经外科、影像科等，制定个体化治疗方案；

定期随访监测：每 2-3 个月随访一次，包括影像学检查、肿瘤标志物检测和症状评估；

不良反应管理：及时处理 ALK-TKI 相关不良反应，如间质性肺病、肝功能异常、神经系统症状等；

心理支持：关注患者心理健康，提供心理干预和社会支持。

（二）个体化治疗决策框架

制定经治患者的治疗策略时，可参考以下决策框架：

第一步：评估进展模式与耐药机制

寡进展 / 局部进展 vs 广泛进展

ALK 依赖性耐药 vs 非 ALK 依赖性耐药

第二步：考虑一线治疗药物与耐药谱

一代 TKI 进展：优先二代或三代 TKI

二代 TKI 进展：优先三代 TKI 或联合治疗

第三步：评估脑转移风险与状态

基线脑转移：优先高效血脑屏障穿透药物

新发脑转移：联合局部治疗或换用更强药物

第四步：综合患者因素

体能状态、合并症、治疗意愿

药物可及性、经济性、不良反应

（三）特殊人群的治疗考量

老年患者：年龄 > 70 岁的患者，需关注药物不良反应，优先选择耐受性好的药物，如阿来替尼；

合并症患者：肝功能不全患者需调整塞瑞替尼剂量，肾功能不全患者无需调整 ALK-TKI 剂量；

孕妇及哺乳期女性：ALK-TKI 具有胚胎毒性，治疗期间需避孕，哺乳期妇女禁用；

脑转移合并癫痫患者：避免使用诱发癫痫风险高的药物，如克唑替尼，优先选择洛拉替尼。

七、未来展望：新型药物与治疗模式的探索

（一）新一代 ALK-TKI 的研发进展

四代 ALK-TKI：如 TPX-0131、AB-106 等，对 G1202R 等难治性突变有效，且血脑屏障穿透能力更强，目前处于 II 期临床研究阶段；

双特异性抗体：如针对 ALK 和 CD3 的双抗，可激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞，克服 ALK-TKI 耐药；

PROTAC 降解剂：通过靶向降解 ALK 蛋白，克服激酶域突变耐药，处于临床前研究阶段。

（二）联合治疗策略的探索

ALK-TKI 联合抗血管生成药物：如洛拉替尼联合贝伐珠单抗，可抑制肿瘤血管生成，增强血脑屏障穿透，目前处于临床研究中；

ALK-TKI 联合免疫治疗：尽管 ALK 阳性 NSCLC 对免疫单药不敏感，但联合治疗可能通过调节肿瘤微环境提高疗效，如阿来替尼联合阿替利珠单抗的 II 期研究正在进行；

ALK-TKI 联合表观调控药物：如联合 HDAC 抑制剂，可逆转肿瘤细胞耐药表型，增强 ALK-TKI 敏感性。

（三）精准医学指导下的个体化治疗

单细胞测序：解析肿瘤异质性，识别耐药克隆，指导个体化治疗；

类器官模型：构建患者来源的类器官模型，进行药物敏感性测试，预测治疗反应；

AI 辅助决策：开发基于大数据的 AI 模型，预测耐药机制和治疗结局，辅助临床决策。

结语

ALK 阳性 NSCLC 经治患者的治疗已进入精准化、个体化时代，随着三代 ALK-TKI 洛拉替尼的广泛应用和新一代药物的研发，患者生存时间不断延长，脑转移等治疗难点也逐步突破。未来，需进一步整合分子检测、多学科协作和新型治疗模式，实现从 "疾病控制" 到 "临床治愈" 的跨越，为 ALK 阳性 NSCLC 患者带来更长生存和更高生活质量。同时，需关注治疗的经济性和可及性，推动创新药物纳入医保，让更多患者获益。