非小细胞肺癌围术期免疫治疗研究进展与临床实践探索

本文作者：周明 教授  广州医科大学附属肿瘤医院

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，其治疗策略的革新始终是肿瘤领域的研究热点。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的兴起为 NSCLC 围术期治疗带来了革命性突破，从新辅助治疗到辅助治疗的全程管理模式正在重塑临床实践。本文将系统梳理 NSCLC 围术期免疫治疗的发展脉络，深度解析关键临床研究数据，并探讨其在临床决策中的应用价值与未来发展方向。

围术期免疫治疗的发展历程与里程碑研究

NSCLC 围术期治疗历经了从单纯手术到化疗联合手术，再到免疫联合治疗的演进过程。2018 年，Forde 等发表的 CheckMate 159 研究首次开辟了新辅助免疫治疗的新思路，该单臂 Ⅱ 期试验显示，纳武利尤单抗单药新辅助治疗可使 NSCLC 患者的病理完全缓解率（pCR）达到 17%，且安全性可控，这一发现为免疫治疗进入围术期领域奠定了基础。

真正具有划时代意义的突破来自 2022 年公布的 CheckMate 816Ⅲ 期研究，这是首个在新辅助治疗中达到阳性结果的免疫治疗研究。该研究纳入 IB 期（≥4cm）-ⅢA 期 NSCLC 患者，随机给予纳武利尤单抗联合化疗或单纯化疗，结果显示联合组的 pCR 率达到 24.0%，显著高于化疗组的 2.2%（OR=13.94，95% CI：3.49-55.75，P<0.0001）；中位无事件生存期（EFS）延长至 43.8 个月，较化疗组的 18.4 个月显著改善（HR=0.66，95% CI：0.49-0.90）。2024 年 ASCO 公布的 4 年随访数据进一步证实，联合组的 4 年 OS 率达 71%，较化疗组的 58% 显著提高（HR=0.71，95% CI：0.47-1.07，P=0.0451），成为首个在新辅助治疗中证实总生存获益的 Ⅲ 期研究。

继 CheckMate 816 之后，多项 IO 联合化疗的 Ⅲ 期研究陆续公布结果，形成了围术期免疫治疗的研究热潮。2023 年，KEYNOTE-671 研究显示，帕博利珠单抗联合化疗在 Ⅱ-ⅢB 期 NSCLC 患者中，使中位 EFS 达到 57.1 个月，显著优于化疗组的 18.4 个月（HR=0.57，95% CI：0.47-0.69）；AEGEAN 研究则证实，度伐利尤单抗联合化疗使 Ⅲ 期患者的 3 年 EFS 率达到 60.1%，高于化疗组的 47.9%（HR=0.69，95% CI：0.55-0.88）。2024 年，Neotorch 研究和 RATIONALE-315 研究进一步丰富了围术期免疫治疗的证据，其中 Neotorch 研究显示替雷利珠单抗联合化疗使 Ⅱ-Ⅲ 期患者的 2 年 EFS 率达到 64.7%，显著高于化疗组的 38.7%（HR=0.40，95% CI：0.28-0.57）。

值得关注的是，纳武利尤单抗是目前唯一在新辅助及围术期均获得 Ⅲ 期研究证实的免疫检查点抑制剂。CheckMate 77T 研究作为 CheckMate 816 的接力研究，在 Ⅱ-ⅢB 期患者中再次验证了纳武利尤单抗联合化疗的疗效，中位 EFS 达 40.1 个月，较化疗组的 17 个月显著延长（HR=0.58，95% CI：0.42-0.81），进一步巩固了其在围术期治疗中的地位。

CheckMate 816 研究：新辅助免疫治疗的基石证据

CheckMate 816 研究的 4 年随访结果为新辅助免疫治疗提供了坚实的长期获益证据。该研究入组的患者为可切除的 IB（≥4cm）-ⅢA 期 NSCLC，按 1:1 随机分配至纳武利尤单抗（360mg，Q3W）联合化疗（顺铂或卡铂 + 培美曲塞 / 吉西他滨）组或单纯化疗组，术前接受 3 周期治疗，术后根据情况决定是否继续辅助治疗。

从病理缓解角度看，纳武利尤单抗联合化疗组的 pCR 率达 24.0%，是化疗组（2.2%）的 10 余倍，这一差异具有极高的统计学显著性（P<0.0001）。更重要的是，pCR 与长期生存密切相关，联合组中达到 pCR 的患者 4 年 OS 率高达 85%，而未达到 pCR 的患者 4 年 OS 率为 66%，显示 pCR 可作为预测长期获益的重要生物标志物。

在无事件生存方面，联合组的中位 EFS 为 43.8 个月，较化疗组的 18.4 个月延长了 25.4 个月，疾病复发、进展或死亡风险降低 34%（HR=0.66）。4 年 EFS 率分别为 49% 和 38%，免疫联合治疗的优势持续存在。值得注意的是，无论患者的 PD-L1 表达状态、组织学类型（鳞癌或腺癌）或淋巴结转移情况，联合治疗均显示出一致的 EFS 获益，体现了其广泛的适用性。

总生存数据是 CheckMate 816 研究的另一大亮点，联合组的 4 年 OS 率为 71%，较化疗组的 58% 提高了 13 个百分点，死亡风险降低 29%（HR=0.71，95% CI：0.47-1.07，P=0.0451）。尽管中位 OS 尚未达到，但生存曲线的持续分离预示着免疫联合治疗可能带来真正的生存突破，其 5 年 OS 数据备受期待，将为新辅助免疫治疗的长期获益提供更充分的证据。

CheckMate 816 研究的意义不仅在于证实了新辅助免疫治疗的疗效，还在于其改变了临床实践。基于该研究结果，纳武利尤单抗联合化疗已被多个国际指南（如 NCCN 指南、ESMO 指南）推荐为可切除 NSCLC 新辅助治疗的标准方案，开启了 NSCLC 围术期免疫治疗的新时代。

多项 IO + 化疗 Ⅲ 期研究的横向对比与临床启示

随着越来越多围术期免疫治疗研究的公布，横向对比这些研究的设计与结果有助于更全面地理解不同方案的优势与局限性。从研究分期看，各试验纳入的患者范围略有不同：CheckMate 816 纳入 IB（≥4cm）-ⅢA 期患者，CheckMate 77T 和 KEYNOTE-671 主要针对 Ⅱ-ⅢB 期，而 Neotorch 和 RATIONALE-315 则聚焦于 Ⅱ-ⅢA 期患者。这种分期差异可能影响结果的解读，尤其是 Ⅲ 期患者比例较高的研究（如 Neotorch 的 Ⅲ 期占比 100%）可能面临更严峻的治疗挑战。

在免疫治疗方案方面，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗等均有涉及，但联合化疗的方案基本一致，多采用铂类为基础的两药化疗。主要终点的设置体现了研究设计的侧重点，CheckMate 816 和 CheckMate 77T 以 pCR 和 EFS 为主要终点，KEYNOTE-671 和 AEGEAN 则同时关注 EFS 和 OS，而 Neotorch 和 RATIONALE-315 则以 MPR（主要病理缓解）和 EFS 为主要终点。

从疗效数据看，纳武利尤单抗联合化疗在 CheckMate 816 中展现出优异的 pCR 率（24.0%）和 EFS（43.8 个月），CheckMate 77T 进一步验证了这一趋势，pCR 率达 23.0%，中位 EFS 40.1 个月。帕博利珠单抗在 KEYNOTE-671 中的 pCR 率为 20.2%，中位 EFS 57.1 个月，显示出相似的病理缓解效果，但 EFS 数据更长，可能与随访时间和患者分期有关。度伐利尤单抗在 AEGEAN 中的 pCR 率为 24.8%，3 年 EFS 率 60.1%，而替雷利珠单抗在 Neotorch 中的 pCR 率为 18.1%，2 年 EFS 率 64.7%，不同药物的疗效差异可能与药物作用机制、联合方案或患者人群有关。

值得注意的是，纳武利尤单抗是唯一在新辅助和围术期均有 Ⅲ 期研究证实的药物，这种双重证据为临床决策提供了更强的支持。相比之下，其他药物目前仅在围术期研究中获得证据，其在新辅助治疗中的安全性和有效性仍需更多数据验证。此外，CheckMate 816 和 CheckMate 77T 中鳞癌患者占比均为 51%，而 Neotorch 和 RATIONALE-315 中鳞癌比例更高（78% 和 77%），这可能影响不同方案在鳞癌患者中的适用性，提示临床实践中需结合患者组织学类型选择治疗方案。

III 期人群与 N2 亚组的疗效差异：精准治疗的新方向

III 期 NSCLC 患者因其高复发风险，一直是围术期治疗的重点关注人群。从各研究的 III 期亚组数据看，纳武利尤单抗联合化疗在 CheckMate 816 中使 III 期患者的 pCR 率达到 23.0%，显著高于化疗组的 0.9%；CheckMate 77T 中 III 期患者的 pCR 率同样为 23.0%，优于化疗组的 5.3%。帕博利珠单抗在 KEYNOTE-671 中使 IIIA 期患者的 pCR 率达 18.5%，IIIB 期为 10.2%，显示出对不同 III 期亚组的疗效差异。

无事件生存数据显示，CheckMate 816 中 III 期患者的 EFS HR 为 0.54（95% CI：0.37-0.80），CheckMate 77T 为 0.51（0.36-0.72），KEYNOTE-671 中 IIIA 期为 0.54（0.42-0.70），IIIB 期为 0.83（0.52-1.32），提示免疫联合治疗对 IIIA 期患者的获益更为显著，而 IIIB 期患者的获益可能有限，这为临床分层治疗提供了依据。Neotorch 研究中 III 期患者的 EFS HR 低至 0.40（0.27-0.57），可能与该研究纳入的 III 期患者均为可切除病例且随访时间较短有关，但仍显示出免疫治疗在 III 期人群中的潜力。

淋巴结转移状态（N2）是影响 NSCLC 预后的重要因素，也是围术期治疗的关键亚组。CheckMate 77T 研究对 N2 亚组进行了详细分析，结果显示单站 N2 患者接受纳武利尤单抗联合化疗后的 pCR 率为 28.6%，显著高于化疗组的 7.6%，差异达 21.0%；多站 N2 患者的 pCR 率为 18.6%，高于化疗组的 7.5%，差异 11.1%。在 EFS 方面，单站 N2 患者的中位 EFS 未达到，化疗组为 10.0 个月（HR=0.46，0.30-0.70）；多站 N2 患者的中位 EFS 同样未达到，化疗组为 7.8 个月（HR=0.23，0.09-0.58），显示出无论单站或多站 N2，免疫联合治疗均能带来显著获益，且多站 N2 患者的 HR 更低，提示可能从免疫治疗中获益更多。

AEGEAN 研究也对 N2 亚组进行了分析，单站 N2 患者的 pCR 率差值为 13.9%（95% CI：6.6-21.7），多站 N2 为 3.8%（-9.2-18.8），显示单站 N2 患者的病理缓解更显著。KEYNOTE-671 研究中，基线 N2 期亚组的中位 EFS 在帕博利珠单抗组未达到，化疗组为 19.5 个月（HR=0.63，0.43-0.90），进一步证实了免疫治疗在 N2 人群中的价值。

这些亚组分析结果提示，N2 状态（单站 vs 多站）可能是预测免疫治疗疗效的潜在标志物，尽管多站 N2 患者的 pCR 率相对较低，但 EFS 获益更为显著，可能与其更高的复发风险和免疫治疗的敏感性有关。未来需要更多研究探索 N2 亚组的分子特征，以实现更精准的治疗分层。

辅助治疗的现状与挑战：从争议到探索

与新辅助治疗的突破性进展相比，NSCLC 辅助免疫治疗的探索之路更为曲折。IMpower010 研究显示，阿替利珠单抗在 PD-L1 表达≥1% 的 Ⅱ-ⅢA 期患者中显示出 DFS 获益趋势，但在全人群中未达到显著差异。KEYNOTE-091 研究则显示，帕博利珠单抗在全人群中 DFS 有获益趋势，但在 PD-L1 高表达（≥50%）人群中无获益，这种不一致的结果引发了对辅助免疫治疗人群筛选的思考。

BR31 研究的失败更凸显了辅助治疗的挑战，该研究未达到 PD-L1≥25% 人群的主要研究终点，提示单纯依靠 PD-L1 表达可能不足以筛选出辅助免疫治疗的获益人群。CheckMate 816 研究中，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者比例较低，但其 4 年 OS 数据显示出持续获益，提示新辅助联合辅助的全程免疫治疗模式可能更具优势。

辅助治疗面临的主要问题包括：如何精准筛选获益人群、治疗疗程的优化、以及与新辅助治疗的合理衔接。目前，新辅助治疗后达到 pCR 或 MPR 的患者是否需要继续辅助治疗，以及未达到病理缓解的患者如何强化辅助治疗，仍是亟待解决的问题。CheckMate 77T 研究中，术后辅助治疗的比例较高，其长期随访结果可能为辅助治疗策略提供更多启示。

值得注意的是，辅助治疗的获益人群可能与新辅助治疗存在差异，新辅助治疗中免疫治疗的早期干预可能通过清除微小残留病灶而带来更持久的获益，而辅助治疗可能对已存在的残留病灶效果有限。因此，未来研究需要更深入地探索新辅助与辅助治疗的协同效应，以及生物标志物指导下的个体化治疗策略。

临床实践中的考量因素：从证据到决策

在临床实践中，选择围术期免疫治疗方案需要综合考虑多个因素。首先是循证医学证据的强度，纳武利尤单抗作为唯一在新辅助和围术期均有 Ⅲ 期研究证实的药物，其证据等级最高，尤其是 CheckMate 816 和 CheckMate 77T 研究提供了从病理缓解到长期生存的全面证据，为临床决策提供了坚实支持。

患者特征是另一个重要考量因素，包括肿瘤分期、PD-L1 表达、组织学类型、淋巴结状态及整体体能状况。对于可切除的 IB（≥4cm）-ⅢA 期患者，纳武利尤单抗联合化疗是目前的标准选择，尤其适用于 N2 患者和鳞癌患者。对于 PD-L1 高表达患者，帕博利珠单抗联合化疗在 KEYNOTE-671 中显示出良好的疗效，但需要注意其在辅助治疗中的局限性。对于不能耐受化疗的患者，单药免疫治疗（如 CheckMate 159 中的纳武利尤单抗单药）可能是一种选择，但其疗效仍需更多数据验证。

治疗安全性也是决策的关键因素，免疫联合化疗的不良反应发生率高于单纯化疗，包括免疫相关不良反应（如肺炎、肝炎、内分泌疾病等）和化疗相关毒性（如骨髓抑制、恶心呕吐等）。临床医生需要评估患者的耐受能力，制定个体化的治疗方案，并做好不良反应的监测和管理。

此外，治疗模式的选择（新辅助 vs 辅助 vs 新辅助 + 辅助）需要根据患者的具体情况决定。对于肿瘤负荷较大、可切除性不确定的患者，新辅助免疫治疗可能通过缩小肿瘤体积提高手术切除率；对于术后病理提示高复发风险的患者，辅助免疫治疗可能进一步降低复发风险。CheckMate 816 研究中，新辅助联合术后辅助治疗的患者比例虽然不高，但其生存获益更为显著，提示全程免疫治疗模式的潜力。

最后，经济因素和药物可及性也会影响临床决策。纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂已纳入医保报销，大大提高了患者的可及性，而其他药物的医保覆盖情况可能不同，需要结合患者的经济状况综合考虑。

未来展望：精准化与个体化治疗的新征程

NSCLC 围术期免疫治疗的未来发展将围绕精准化和个体化展开。一方面，需要深入探索预测免疫治疗疗效的生物标志物，除了 PD-L1 表达，肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等已成为潜在的候选标志物，CheckMate 816 等研究正在进行相关生物标志物分析，有望为个体化治疗提供更多依据。

另一方面，基于分子特征的分层治疗将成为趋势。例如，对于 N2 亚组患者，单站和多站 N2 可能需要不同的治疗策略，多站 N2 患者可能从更强的免疫治疗方案中获益更多。此外，针对驱动基因阳性患者（如 EGFR、ALK 突变），免疫治疗与靶向治疗的联合应用仍是待探索的领域，目前初步研究显示，驱动基因阳性患者对免疫治疗的反应率可能较低，如何克服其耐药机制是未来研究的重点。

治疗模式的优化也是未来的发展方向，包括新辅助治疗疗程的优化（如是否需要超过 3 周期）、辅助治疗的最佳疗程（如 1 年 vs 更长时间）、以及免疫治疗与其他治疗手段（如放疗、抗血管生成治疗）的联合应用。CheckMate 77T 等研究正在探索这些问题，其结果将为优化治疗策略提供依据。

此外，液体活检技术的发展为围术期疗效监测和微小残留病灶（MRD）检测提供了新方法，通过动态监测 ctDNA 等生物标志物，有望实现治疗策略的实时调整，为患者提供真正的个体化治疗。

结语

NSCLC 围术期免疫治疗已从探索阶段进入临床实践变革的关键时期，CheckMate 816 等研究奠定了免疫联合化疗在新辅助治疗中的标准地位，为可切除 NSCLC 患者带来了生存获益的新希望。尽管辅助治疗仍面临挑战，但随着研究的深入和证据的积累，全程免疫治疗模式的价值逐渐显现。未来，通过精准的生物标志物指导、个体化的治疗策略和多学科协作，NSCLC 围术期治疗将迈向更加精准、高效的新征程，为患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。