摘要：肺高压是儿童时期并不少见的一组疑难疾病。最新出版的Nice  标准对儿童肺高压有了许多新的认识。本文从肺高压的概念、临床分类和流行病学方面对其研究现状进行阐述，以期增强临床儿科医生对于该病的了解和认识。

关键词：肺高压；流行病学；儿童中图分类号：Ｒ72   文献标志码：C

Classification and epidemidogical study of pulmonary hy⁃ pertension in children. LIU Han-min. Pediatric Depart⁃ ment，the second West- China Hospital of Sichuan University，Chengdu  610041，China

Abstract：Pulmonary hypertension（PH），a group of stubborn

disease，is not rare in newborns，infants，and children. It is associated with significant morbidity and mortality. The updated Nice classification for PH has been enhanced. We emphasize its concept，clinical classification and epidemiology from evidence- based studies to review more experiences for pediatric clinics. Keywords：pulmonary hypertension；epidemiology；child

1 概念与分类

肺高压亦称肺高血压，是一个局限于肺循环的综合征概念。这一概念可以认为与体循环疾病高血压相对应，其英文表述是Pulmonary Hyperten⁃ sion，指多种原因引起的肺循环血压增高，包括肺动脉高压、肺静脉高压、混合性肺高压，临床上常与肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）相混淆。两个概念是从属关系，后者特指肺动脉压力增高，主要原因是肺小动脉病变而导致的肺动脉阻力增加，其肺静脉压力应正常。

自1891年被发现至今，对于肺高压的研究经历了多个里程碑式事件。各种临床指南相继出现并极大地影响着临床医师对肺高压的理解和判断。美国胸科学会发布了《肺动脉高压的诊断治疗：ACCP 循证医学临床实践指南》，欧洲心脏病学会发布了《肺动脉高压的诊断和治疗指南》，我国也于2007年发布了《中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识》，2010年发布了《中国肺高血压诊治指南》。对于肺高压研究影响最大的当属已经历经5次更新的世界卫生组织全球肺高压专题会议。随着对疾病本质规律研究的深入，肺高压的分类出现了较大的变化。表1给出了最新的2013世界卫生组织Nice 全球肺高压专题会议的分类标准［1］。

在这一最新分类中，涉及儿童的肺高压类别散在其间，临床以第一类居多，常见包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和先天性心脏病

（先心病）相关肺动脉高压3类。遗传性肺动脉高压是随着分子生物学手段的进步逐步从特发性肺动脉高压类别中独立出来的。2000年，编码位于2号染色体q33位的骨形成蛋白Ⅱ型受体（BM⁃PR2）的基因突变在家族性肺动脉高压中被首次发现［2］。最新文献提示，80%的家族性肺动脉高压病例可以查见BMPR2的基因突变，另有5%可以发现与BMPR2同属TGF-β超家族的ALK-1和内皮素基因的少见突变［3］。在剩余的约20%有遗传性的肺动脉高压中，新发现了两个基因突变，一种是编码存在于细胞表面的穴样内陷（caveolae）中的主要膜内在蛋白Caveolin-1的基因［4］，另一种是编码钾通道超家族K 的基因KCNK3［5］。有理由认为，特发性肺动脉高压的诊断只是暂时的，随着发病机制的不断被阐明，诊断特发性肺动脉高压需愈加慎重。对儿童先心病相关肺动脉高压的认识也经历了一个复杂的过程。自2008年开始，指南基于临床特征，将先心病相关肺动脉高压分为4个类型（见表2）。其中，临床最需要鉴别的两个类型是

3 和4。类型3指的是同时罹患肺动脉高压和小型左向右分流型先心病的患儿，从逻辑上讲小的分流量不足以引起高血流性肺动脉高压，肺动脉高压的发生与先心病无关。提示临床上对于合并肺动脉高压的先心病患儿应仔细甄别，临床出现难以解释的肺动脉高压不要急于手术关闭缺损。类型4也是目前临床容易出现困惑的一类肺动脉高压。其发生的不确定性很大，可能的诱因和遗传因素尚有待深入研究。

新生儿持续性肺动脉高压的自然病史特殊，发生时间、持续病程和治疗策略都有其特殊规律，因此被分为一个特殊的亚类。发育相关性肺疾病是儿童时期发病的特色鲜明的肺高压，常见病种包括先天性膈疝、支气管肺发育不良及以肺表面活性蛋白缺乏为代表的一组慢性肺间质性疾病。表3列出了常见病种。其整体发病率并不高，但对儿童的生长发育和生存生活质量构成了严重威胁，需要进一步关注［6］。

儿童肺高压分类持续更新的主要目的在于： 分类的变化可以推动疾病发生机制研究和防控体系研究的趋向变化。同时，儿童时期出现的各种类型肺高压都存在着向成人期平稳过渡的问题， 值得深入研究。

2 肺高压的流行病学

肺高压的概念和分类历经了多次变迁，因此其在全球的确切发病率尚无报道。19世纪90年代早期的文献数据提示，原发性肺动脉高压（即现在的特发性肺动脉高压）在普通人群的发病率为

（1～2）/106。随着注册库研究的兴起，儿童发病率的报道开始出现。源自荷兰的一项大宗注册库研究提示，儿童肺高压的年发病率为63.7/106，约87.2%属于Nice 分类第一类“肺动脉高压”［7］。其中82.5%为短暂性肺动脉高压（transient pulmonary arterialhypertension），这一概念是指无持续进展、经过治疗可以完全缓解的肺动脉高压，包括新生儿持续性肺动脉高压（儿童发病率30.1/106）和高血流性肺动脉高压（儿童发病率21.9/106），后者特指没有肺血管病变的左向右分流型先心病，当先心病被矫正后肺动脉压力可恢复正常。与之相对应的是渐进性肺动脉高压（progressive pulmonary arterial hy⁃ pertension），包括特发性肺动脉高压（儿童发病率为0.2/106）和先心病所致肺动脉高压（儿童发病率为2.2/106），后者特指左向右分流型先心病伴发肺血管病变的肺动脉高压。据此估算出的荷兰儿童2006 年肺动脉高压的时点患病率为20/106，其中先心病所致的持续性肺动脉高压为15.6/106，特发性肺高压为4.4/106。另一项来自英国的循证回顾性研究显示：英国儿童特发性肺动脉高压的发病率为0.48/106，患病率为2.07/106［8］。与之对应的是， 2006年美国54家肺血管疾病中心开展了REVEAL 研究，测算出美国居民第一大类PAH 的发病率和患病率分别为2.3/106和12.4/106，其中IPAH的发病率和患病率分别为1.1/106和10.6/106。这些病例中，＜18岁的儿童所占比例为6.7%（200/2967）。 2002年法国启动的17家医学中心参与的全国注册研究测算得出的结果是：法国居民第一大类PAH 的患病率为15/106，其中IPAH 的患病率为5.9/106。从这些大的数据库研究中不难发现，儿童肺高压的发病率明显高于成人，但其种类多为预后较好的新生儿持续性肺动脉高压和没有肺血管病变的左向右分流先心病所致短暂性肺动脉高压。特发性肺动脉高压的发病率儿童稍低于成人。

既往儿童肺高压生存率一直不高，诊断后的平均生存时间为4.12年，成人为3.12年，两者差异无统计学意义［9］。20世纪末，靶向药物的面世使肺动脉高压患儿的生存率大幅提高。靶向治疗的概念起源于肿瘤治疗学领域，指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制细胞生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。在肺动脉高压的药物治疗领域，靶向药物的治疗靶点主要针对“肺循环”。目前此类药物主要指的是前列环素、内皮素1 受体（ET1）拮抗剂和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，有文献将这3 类药物统称为“advanced therapies，ATs”［10］。在这些药物应用于临床后，REVEAL 研究提示儿童时期发病的肺动脉高压1、3、5 年的生存率分别达到了96.4%、84.5%、74.6%。其中，特发性肺动脉高压和先心病相关肺动脉高压的5 年生存率差异无统计学意义［11］。英国一项对216 例特发性肺动脉高压和先心病相关肺动脉高压患儿的生存率调查发现，前者的1、3、5年的生存率分别为85.6% 、79.9%、71.9% ，而后者1、3、5年的生存率分别为92.3%、83.8%、56.9%［12］。提示与特发性肺动脉高压相比，先心病相关肺动脉高压的1年和3年生存率明显增高，但5年生存率明显降低。

对儿童常见的先心病相关肺动脉高压而言，其自然病史的证据多来自20世纪60年代以前。综合文献报道，未经治疗患者的平均死亡年龄分别为： 房间隔缺损36岁、主肺动脉间隔缺损33岁。最大存活年龄分别为：房间隔缺损/室间隔缺损65岁，动脉导管未闭（PDA）55 岁。器官移植是目前对终末期患者有效的主要治疗手段。但研究发现，肺和心肺移植术后3年和5年存活率分别为55%和45%，与其他疾病行肺移植的长期生存率类似［13-14］。

肺高压是儿童时期并不罕见的一大类疾病。由于其散在发病，病因复杂，转归各异，临床很难开展随机对照研究来深入了解该病。20世纪末开始，以关注真实世界病例状况为目标的注册库研究开始在世界范围内展开。这种观察性研究回避了随机对照研究在入组设计中的严格排除标准的缺陷，得出的研究结果可以直接外推到整个患者群体。在肺高压领域，国际上现有的注册库研究已经有11个，包括中国在内的6个国家参与其中，纳入病例从72到3515例，合计超过9000例患者入组观察。涉及儿科的注册库研究有5个。与成人相比，儿童的研究资料非常有限。正是基于这些有限的资料，我们得到了儿童时期各种肺高压的发病情况。中国的肺高压注册研究有2个，一个仅有72例患者，另一个患者群年龄＞14岁。我国儿童时期肺高压的发病情况尚属未知。与之对应的是，但就儿童先心病而言，按现有的人口出生率计算，仅我国大陆地区每年新增加15万余例先心病患儿，而尚未得到治疗正在等待手术的患儿更高达200万例。其中肺高压的发生状况可以预见。因此，建立中国儿童的肺高压注册库研究势在必行。

刘瀚旻 教授

四川大学华西第二医院院长，肺血管重构研究室PI

儿科主任医师，教授，博士生导师

四川省学术和技术带头人，四川省卫生健康领军人才

四川省“天府万人计划”天府名医

现任中华医学会儿科分会常务委员

中华医学会儿科分会呼吸学组副组长

中华医学会变态反应分会儿科学组副组长

中华医学会儿科分会呼吸学组肺血管疾病协作组组长

中国医师协会整合医学分会儿科学专委会副主任委员

中国医院协会妇产医院分会副主任委员

教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会儿科学分会委员

国家执业医师考试试题开发专家委员会儿科学组副组长

四川省优生托育协会会长

四川省医学会副会长

四川省医师协会副会长

四川省医院协会副会长

四川省医学会儿科分会候任主任委员及呼吸学组组长

四川省预防医学会出生缺陷预防与控制分会主任委员及过敏病预防与控制分会副主任委员

成都市医学会儿科分会主任委员

《中华儿科杂志》等杂志编委。获得国家重点研发计划、国家自然科学基金以及四川省、成都市等多项科研课题，在国内外核心期刊发表论文120余篇，主译、参编专著15部，培养研究生45名

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