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以终为始,砥砺前行|晚期NSCLC免疫治疗有望实现“长治久安”

2024-12-13作者:郭嘉卉资讯

2024年,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域继续迎来突破性进展,免疫治疗的研究与应用不断深入。随着医学界对肿瘤微环境和免疫机制的持续探索,免疫检查点抑制剂(ICIs)在NSCLC治疗中的应用变得更加精准。由后线到一线,从辅助到新辅助再到“三明治”方案,免疫单药与免疫联合治疗策略的不断发展,涵盖了“从晚到早”NSCLC的全程管理,为患者提供了全新的治疗选择及生存希望。全球范围内,针对免疫治疗模式优化、新型免疫药物探索、免疫耐药性机制解析及应对策略制定等NSCLC免疫治疗的研究不断涌现,为NSCLC患者的生存期延长和生活质量提升带来更多可能。

基于此,中国医学论坛报社特邀浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授青岛大学附属医院于壮教授针对2024年晚期NSCLC患者免疫治疗研究进展与热点方向进行回顾、盘点,本刊整理如下,以飨读者。


从探索到突破再到革新

免疫治疗的过去,现在与未来

2011年,美国FDA批准了首个针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤,标志着免疫治疗时代拉开帷幕。2016年,PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC一线治疗中取得重大突破,其中KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究首次证实了PD-L1阳性NSCLC患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗的优越性。至今,免疫治疗领域经历多个里程碑式发展,成为晚期NSCLC一线标准治疗。在免疫联合化疗方面,ORIENT-12及GEMSTONE-302研究标志着免疫联合化疗在NSCLC一线治疗中的重要进展。而KEYNOTE-407和KEYNOTE-189研究的成功,进一步巩固了免疫联合治疗在NSCLC中的地位。此外,CheckMate-227和IMpower150等双免联合治疗研究,以及我国自主研发的PD-1抑制剂均在NSCLC治疗中取得积极结果。不仅推动了免疫治疗在NSCLC治疗中的应用,也为患者提供了更多的治疗选择,显著延长患者的生存期并提高了生活质量。

2024年,晚期NSCLC免疫治疗领域研究依旧备受关注。真实世界研究结果进一步验证了免疫治疗临床实践的有效性。RATIONALE-304、CheckMate-9LA、GEMSTONE-302及ASTRUM-004等研究的长期生存数据更新,再次为NSCLC一线治疗提供了强有力的新证据,不仅展示了现有免疫治疗方案的长期疗效,也为新靶点与新联合策略的研究提供了方向,有助于未来NSCLC治疗模式的优化和创新。

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Q1:新靶点、新联合策略是进⼀步提高获益的重要方向,在晚期NSCLC治疗中,目前正在探索哪些新的免疫治疗靶点和联合策略?

于壮教授



在晚期NSCLC治疗领域,以帕博利珠单抗为代表的ICIs已为患者带来显著长期生存获益,但关于新型治疗靶点与联合策略的探索仍未止步,免疫联合T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂,双/三特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤疫苗等一系列新兴肿瘤免疫疗法正在研发当中,旨在通过激活或增强患者的免疫系统,或通过多途径机制攻击肿瘤,以克服传统治疗的局限性,为晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择及更好的预后,有望重塑晚期NSCLC免疫治疗格局。

在免疫联合TIGIT抑制剂方面,尽管SKYSCRAPER-01、06研究接连受挫,研究未达主要终点。但关于免疫联合TIGIT抑制剂在肺癌领域的研究依旧火热。KEYVIBE - 002研究初步展现出联合治疗的获益趋势,免疫联合TIGIT抑制剂可延长患者mPFS达2.4个月。基于此,KEYVIBE-003、KEYVIBE-007等研究持续推进,致力于评估免疫联合TIGIT抑制剂在不同人群中的疗效与安全性,旨在为晚期NSCLC治疗提供新选择。

抗体-药物偶联物(ADC)作为“后起之秀”,在NSCLC治疗领域地占据重要地位,并展现出了令人鼓舞的治疗效果。免疫与ADC联合,可借助ADC的靶向性将免疫治疗药物精准递送至肿瘤微环境。TROP2、HER2、HER3为当下NSCLC领域三个相对成熟靶点。其中,TROPION - Lung02与EVOKE - 02研究为针对TROP2-ADC的免疫联合探索,已展现出一定抗肿瘤活性。目前,TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、EVOKE-03及MK-2870-007等多项免疫联合TROP2-ADC的3期研究正在进行之中。值得一提的是,研究多以帕博利珠单抗±化疗作为对照组,未来有望改变NSCLC⼀线治疗标准。

目前,令人瞩目的双特异性抗体探索也在如火如荼开展当中,双特异性抗体可通过结合两个不同的抗原或表位发挥治疗作用。与传统的IgG抗体相比,双特异性抗体能够实现独特的作用机制和治疗应用。研究显示,PD-1/VEGF双特异性抗体已取得PFS获益,且整体安全性可耐受。既往,免疫联合抗血管生成药物治疗研究多以失败告终,而PD-1/VEGF双特异性抗体的PFS获益能否转化为OS获益,给患者带来长生存希望,仍需继续等待。

此外,免疫联合肿瘤电场、免疫联合IL-15R激动剂、肿瘤疫苗、TIL、CAR-T等新型疗法也在稳步开展中,为晚期NSCLC治疗拓宽了治疗思路,给晚期NSCLC治疗的进一步发展提供了更多可能,有望改善患者的生活质量和预后,实现“长生存”“慢病化”管理。

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Q2:对于晚期NSCLC免疫治疗的未来发展,您认为最大的挑战和机遇分别是什么?

单建贞教授



在晚期NSCLC免疫治疗领域,挑战与机遇并存。尽管免疫治疗已应用近十年,但临床效果存在患者间差异,需要更精准的生物标志物来筛选有效患者。特别是在晚期NSCLC中,免疫治疗的效果与患者的生存期密切相关,目前即使在PD-L1高表达的患者中,五年生存率也仅约30%。在围术期治疗中,目前主要应用免疫联合化疗方案,一些三明治研究已经公布了可观的疗效数据,对于疗效不佳的少部分局部晚期患者的最佳治疗方案仍有待探索。此外,目前在评估免疫治疗效果时,PFS常被用作重要指标,但PFS的改善并不一定能直接转化为OS的延长。OS作为金标准,为临床治疗提供了更多考量。因为对于临床医生而言,一位晚期患者的生存期平均范围相对确定,那么如何在其中,如何序贯,如何在最合适的时间使用合适的治疗药物是晚期NSCLC治疗的最大挑战。

但医学技术的发展,也为免疫治疗带来新的机遇。尤其是人工智能,为免疫治疗提供了新的可能性,可能通过免疫组化、二代测序等技术帮助筛选出适合不同治疗方案的患者。而且,新型免疫治疗药物研发前景广阔,免疫联合新型靶点抑制剂、细胞治疗、疫苗及双/三特异性抗体等一系列新型免疫治疗策略不断涌现,虽然结果表现不一,但提供了超越传统PD-1/PD-L1单抗治疗的潜力。同时,人工智能的兴起可以帮助患者正确、快捷地认识自己所处阶段和症状,缩短与医生交流的途径,与医生保持密切的联系。其中,不良事件的动态监测和管理是关键环节。所以在使用新型免疫药物/方案时,要关注其特有的新的不良事件的管理。总之,对于临床医生而言,需要保持对知识的渴望,与患者进行密切的沟通,同时与其他团队进行相应的经验分享和交流,最终目标是使患者活得更好,生存更长!


专家简介

于壮 教授

青岛大学附属医院

教授 博士/硕士研究生导师 

青岛大学附属医院肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

CSCO血管靶向治疗专委会副主委

山东省抗癌协会常务理事

山东省抗癌协会肿瘤心理学分会主委

山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主委

青岛市医学会药物临床研究与评价分会主委

主持国家自然科学基金1项、山东省自然基金2项

获山东省高等学校科学技术奖、青岛市科技进步奖

以第一/通讯作者发表SCI论著多篇


单建贞 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士,主任医师,硕士研究生导师

浙大一院肿瘤内科(四)主任, 肿瘤学教研室副主任

CSCO非小细胞肺癌专委会委员

CSCO 免疫治疗专委会委员

CSCO 患者教育专委会委员

中国医促会胸部肿瘤专委会委员

中华中医药学会精准医学分会委员

浙江省中医药协会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向专委会常委

浙江省中西医结合肿瘤专委会常委

浙江省医学分肿瘤学专委会委员

浙江省医师协会肿瘤医师分会常委

浙江省数理医学学会理事

美国加州大学洛杉矶分校访问学者



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审批编号MI-PD1-6825-CN

有效期至2025年6月9日

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