MonarchE研究

MonarchE是CDK4/6抑制剂abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗方案（Endocrine Therapy，ET）用于HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，旨在评估联合治疗的疗效和安全性。

研究一共纳入了5637例早期高危患者，入组必须满足条件：病理腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个；或阳性腋窝淋巴结数为1至3个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；或中心实验室检测的Ki67指数≥20%。

在2020ESMO大会上，monarchE公布了中位随访15.5个月的结果，abemaciclib+ET和单独ET相比，能显著改善2年无浸润性疾病生存（Invasive Disease-Free Survival，IDFS）（92.2%对 88.7%），有3.5%的绝对获益，显著降低25.3%的IDFS风险，而在不良反应方面和既往的研究一致，并未观察到新的安全性信号^[3]。

趁热打铁，MonarchE在2020 SABCS大会上再次公布了其随访19.1个月的数据，ITT人群中， abemaciclib+ET组与单独ET组相比，2年IDFS率提高3.0%（92.3% vs. 89.3%），IDFS风险降低28.7%，有显著的统计学意义和临床意义的改善。

而在高Ki67（≥20%）的肿瘤患者中，在abemaciclib+ET治疗对比ET绝对获益高达4.5%（91.6%对87.1%），提示高Ki67可能是选择CDK4/6抑制剂辅助治疗目标人群的一个疗效预测性指标^[4]。MonarchE的结果振奋人心，为HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者辅助治疗提供了新的思路。

然而同样是CDK4/6抑制剂在早期辅助治疗的探索，在2020ESMO大会上公布的PALLAS研究结果却不尽人意。

PALLAS研究

PALLAS研究同样是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，将5,760例II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分为两组，分别接受2年palbociclib+ET和单独ET治疗。

中位随访23.7个月，3年的IDFS（88.2% 对88.5%）和无远处复发生存（Distant Recurrence Free Survival，DRFS）（89.3%对90.7%）均未见显著差异，也就是说palbociclib联合内分泌治疗并未给早期乳腺癌患者带来治疗获益。

在亚组分析中，无论是临床高风险还是低风险亚组，联合治疗均未提示有明确的IDFS获益^[5]。

PALLAS研究失利后，2020 SABCS上又一次公布了PENELOPE-B研究失败的结果。

PENELOPE-B研究

PENELOPE-B也是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，旨在评估palbociclib联合标准辅助内分泌治疗在HR+/HER2-新辅助化疗后高复发风险原发乳腺癌的疗效及安全性。

研究纳入标准是在接受含紫杉类的新辅助化疗后未获得病理完全缓解（pCR），且有复发高风险（CPS-EG评分≥3或2且ypN +）的患者，一共纳入了1250例，1:1随机接受1年的palbociclib或安慰剂联合内分泌治疗，主要研究终点为IDFS。

中位随访42.8个月， palbociclib+ET对比单独ET治疗的3年预期中位IDFS分别为81.2%对77.7%（HR=0.93，p=0.525），没有显著的统计学差异，亚组分析也未能观察到palbociclib在不同亚组人群中有明显获益，次要研究终点总生存（overall survival，OS）两组间也无显著差异^[6]。

也就是说，PENELOPE-B的现有的结果并不支持在内分泌治疗基础上增加1年的palbociclib治疗。

CDK4/6抑制剂的辅助治疗尝试，结果却大相径庭，分析其主要原因可能有以下几点：

monarchE和PALLAS研究都用TNM分期来进行筛选， monarchE的入组人群有更高的疾病复发风险，而PENELOPE-B采用CPS-EG评分筛选出新辅助化疗后高复发风险的患者。三个研究的入组人群基线特征存在差异，到底哪一部分患者更合适接受CDK4/6抑制剂辅助治疗，值得被挖掘。

monarchE和PALLAS研究都用的是2年CDK4/6抑制剂联合标准的内分泌治疗，而PENELOPE-B用药时长是1年，过短的疗程可能影响药物的疗效。早期辅助CDK4/6抑制剂的用药时长尚无定论，可以期待NATALEE研究ribociclib 3年辅助治疗的结果公布。

虽然目前3种CDK4/6抑制剂尚无头对头的研究，不能通过跨试验比较得出疗效存在差异，但已经有基础研究结果表明不同CDK4/6抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的，例如abemaciclib对CDK4的抑制比对CDK6的抑制能力更强，而palbociclib则对两者的抑制强度相当^[7]，并且abemaciclib对CDK9也有一定的抑制作用^[8]。药理上的不同是否会带来疗效和安全性上的差异，需要更多的研究证据。

monarchE中位随访19.2个月时abemaciclib停药率为28%，PENELOPE-B中palbociclib停药率为20%，而PALLAS中palbociclib早期停药率高达42%，除了药物中断率不同，药物剂量调整比例也有所差别，患者治疗依从性不同，药物剂量强度不够可能导致疗效不佳。

PENELOPE-B是随访42.8个月的研究数据，随访2年时IDFS 有联合组4.3%绝对获益 , 随着随访时间的延长绝对获益率逐渐降低，随访4年获益仅0.6%，monarchE随访15.5个月时的IDFS有3.5%绝对获益，延长3.6个月随访，绝对获益为3.0%，虽然在统计学上仍有显著差异，但HR+/HER2-乳腺癌在2-3年时会有一个复发高峰，可能需要更长的随访时间来得到比较成熟的证据。

参考文献

审批号：CN-71918  有效期：2022-1-12

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