壹生资讯-严谨设计，多维获益——潘跃银教授和周建英教授共同解读斯鲁利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC临床优势

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严谨设计，多维获益——潘跃银教授和周建英教授共同解读斯鲁利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC临床优势

2025-01-06作者：戴侃纯资讯

2024年12月3日，复宏汉霖公司自主研发的创新型抗PD-1单抗斯鲁利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于驱动基因阴性局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）一线治疗。这是斯鲁利单抗在中国获批的第五项适应症；由此，继广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）后，斯鲁利单抗适应症全面覆盖晚期肺癌一线治疗，凭借其优异疗效及安全性，造福广大中国患者。

值此重要时刻，我们有幸邀请到ASTRUM-002研究分中心PI专家、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授和浙江大学医学院附属第一医院周建英教授接受专访，立足领域现状，解读ASTRUM-002研究设计及亮眼结果，结合临床实践分享优化治疗策略。本文整理访谈精粹，以飨读者。

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突破困境，重塑格局

——免疫治疗为晚期非鳞癌带来长生存希望

01 靶向治疗显著改善了驱动基因阳性nsq-NSCLC患者生存，但临床中多数患者无可靶向的基因变异。请您简要介绍驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者的治疗现状。

潘跃银教授：NSCLC中，nsq-NSCLC是比sq-NSCLC占比更大的病理学类型。对于驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者，过去多采用化疗，但疗效非常有限，大部分患者总生存期（OS）不到1年。近六七年来，随着PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）为这一基数庞大的患者群体生存结局迎来了显著改善。一线治疗中，临床医生目前主要依据PD-L1表达水平，选择相应的免疫治疗策略。

具体而言，PD-L1高表达（TPS≥50%或TC≥50%或IC≥10%）者，可使用免疫治疗单药方案；非高表达者，则需使用免疫联合化疗。我国已有多款PD-1/PD-L1抑制剂获批适应症并成为指南推荐的一线治疗标准方案，其在Ⅲ期临床试验的中位无进展生存期（PFS）多在9个月左右，中位OS多在22个月左右，有效改善患者生存预后。抗血管生成药物也是驱动基因阴性nsq-NSCLC一线免疫治疗联合的对象之一，其已被观察到与免疫治疗具有协同抗肿瘤作用，既往IMpower150研究就探索了PD-L1单抗+贝伐珠单抗+化疗的联合治疗模式，虽然其在指南中的推荐等级低于化免联合，但该四药联合模式也为患者带来了生存结局的改善。

此外，多款针对其他免疫检查点，如CTLA-4（细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原4）、TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）、LAG-3（淋巴细胞活化基因3）、TIM-3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3）等的新型免疫治疗药物也展开了积极探索，且PD-（L）1抑制剂与CTLA-4抑制剂的双免联合疗法已获批了适应症，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗手段。而随着抗体工程技术的快速发展，双特异性抗体凭借其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞识别和杀伤的作用机制，在免疫治疗未来发展中展现潜力。期待未来更多探索研究结果的公布，为广大患者带来更多希望。

科学设计，贴合临床

——ASTRUM-002研究为真实世界实践提供高级别循证

02 近期，创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗凭借ASTRUM-002研究的积极结果，成功获批晚期nsq-NSCLC一线治疗适应症。请您谈谈该研究在设计上有哪些亮点？

周建英教授：研究方案的设计堪称一项研究的“灵魂”，直接影响研究的结果和价值。ASTRUM-002研究作为晚期nsq-NSCLC领域又一大重要进展，在研究设计上具有以下亮点之处。

第一，研究类型方面，ASTRUM-002研究是一项多中心Ⅲ期临床试验，采用了三臂设计，入组受试者按1∶1：1随机化分配至斯鲁利单抗联合化疗组、斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗组和安慰剂联合化疗组（对照组），严谨的设计不仅能够比较不同治疗方案的疗效、更探索了四药联合方案在中国人群中的疗效和安全性，为临床提供更全面的数据支持。

第二，特殊人群纳入方面，ASTRUM-002研究特别关注了预后较差且更具治疗挑战的高风险群体，如ECOG PS评分为1分、年龄≥65岁、PD-L1表达TPS＜1%以及存在脑转移者，其所占比例均较高，符合晚期非鳞癌临床实践。ASTRUM-002研究通过纳入这些患者，使结果更具临床相关性，为这些高风险群体提供了更准确的治疗指导。同时，ASTRUM-002研究设计中也将脑转移作为随机分层因素，前瞻性地探索分析了斯鲁利单抗联合化疗对于晚期非鳞癌脑转移患者的疗效和安全性，为其临床应用提供了严谨的研究证据。作为临床医生，我们也希望未来有更多新药在临床试验中都能更多地关注这部分真实世界中治疗相对困难的患者群体，使其更有机会受益。

第三，设计方法方面，考虑到PD-1抑制剂联合血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗可能存在协同增效的优势，该研究允许安慰剂组患者在疾病进展（PD）后交叉接受斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗治疗，从医学伦理角度而言，更好地保障了受试者获益，不仅为最初分配到安慰剂组的患者提供了潜在的有效治疗手段，也允许研究者评估患者化疗PD后的治疗反应，为临床提供了更多参考。

确切疗效，多维获益

——斯鲁利单抗为不同亚组带来生存期与生活质量一致改善

03 结合ASTRUM-002研究成果，请您对斯鲁利单抗联合化疗在驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者一线治疗中的优势进行详细解读。

潘跃银教授：斯鲁利单抗是中国自主研发的创新型PD-1抑制剂，其ASTRUM-002研究主要终点取得了阳性结果，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达11.0个月，较对照组延长5.4个月，降低疾病进展或死亡风险达45%（HR=0.55，95% CI：0.430~0.694，P＜0.0001），不仅在统计学上具有显著差异，且达到了预设的优效标准，表明斯鲁利单抗联合化疗在延缓疾病进展方面具有显著优势，可为患者争取更长的高质量生存时间。

关键次要终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS显示出与同类研究一致的生存获益，成功突破2年大关、达25.0个月，较对照组（18.9个月）延长了6.1个月，降低死亡风险32%（HR=0.68，95% CI:0.511~0.913，P=0.0097），证实斯鲁利单抗联合化疗不仅能有效控制疾病，还能实质性地延长患者生存时间，提高了治疗的整体成功率。

其他次要终点结果中，斯鲁利单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）高达52.8%，接近对照组（27.6%）的2倍；中位缓解持续时间（DoR）长达15.4个月，较对照组（9.7个月）显著延长近半年（5.7个月）。ORR和DoR的提升不仅反映了治疗方案的疗效、表明患者有更大机会获得疾病缓解且缓解更持久，并意味着更高质量生存时间的增加，带来了生存时间与生活质量的双重获益。

周建英教授：亚组分析检验了治疗方案在不同临床或病理特征患者中疗效的一致性。ASTRUM-002研究的PFS亚组分析显示，无论患者年龄、体能状态评分、脑转移、肿瘤分期情况如何，斯鲁利单抗联合化疗较安慰剂联合化疗均展现了一致的获益。其中，斯鲁利单抗联合化疗治疗脑转移亚组的中位PFS达8.1个月，较对照组延长了4个月，显著降低疾病进展或死亡风险49%（HR=0.51,95%CI：0.296~0.866，P=0.0115）。这一结果对真实世界实践特别重要，斯鲁利单抗显现出的明显优势对于优化脑转移人群的治疗尤为关键。远处转移亚组同样从斯鲁利单抗联合化疗中获益良多，中位PFS达10.3个月，较对照组（5.6个月）延长了4.7个月，显著降低疾病进展或死亡风险38%（HR=0.62,95%CI：0.4836~0.807，P=0.0003）。

药物安全性和耐受性也是临床医生特别关注的问题。斯鲁利单抗联合化疗组与对照组的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为71.5%和67.9%，未见显著差异；免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为30.4%和12.4%，未见新发安全性信号，总体安全性良好。这表明斯鲁利单抗联合化疗在提高疗效的同时，兼顾了良好的安全性和耐受性，意味着更多患者可以耐受治疗，减少了因毒副作用导致的治疗中断或药物剂量调整，保障了抗肿瘤治疗全程的连续性和生存期与生活质量的获益，为患者进入慢病化奠定了基础。

斯鲁利单抗此次适应症的获批，对于晚期nsq-NSCLC治疗实践而言，为中国医生提供了一个临床可及且强有力的选择，相信将造福更广泛的中国患者。

精准筛选，联合优化

——晚期非鳞NSCLC积极拥抱“免疫+”时代

04 “免疫+”策略有望进一步提升晚期肺癌患者预后。结合丰富的临床经验，对于驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者，您如何选择相对最佳的治疗模式？

潘跃银教授：如何突破驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC免疫治疗当前瓶颈，有很多问题值得思考。首先，我们并不十分清楚免疫检查点抑制剂（ICI）单药和联合化疗两类一线治疗常用方案各自真正意义上的优势人群特征，PD-L1表达水平也可能依然存在局限性。美国食品药品监督管理局在2023年进行的一项Meta分析结果显示，即使是PD-L1高表达人群，ICI联合化疗的疗效也优于ICI单药。本中心实践中，无论PD-L1表达水平如何，我们都主要采用ICI联合化疗。因此未来亟需解决的一个问题是，充分利用人工智能等新技术，找到可靠的指标或模型，精准筛选出ICI单药或联合化疗的优势人群。

另一方面是拓展“免疫+”模式。除了化疗以外，大分子或小分子抗血管生成药物、双靶点特异性抗体、放疗等都是免疫治疗可以联合的“拍档”。过去很少对Ⅳ期患者实施放疗，主要用于寡转移、寡进展或寡残留的患者，而现在即使是对不可根治的患者，也可利用放疗释放新型肿瘤抗原和“远隔效应”等机制来增效免疫治疗。当然，具体采用何种放疗方式、剂量及分割方案等，还需要继续探索、优化。期待大家共同努力，进一步改善驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者的治疗结局。

周建英教授：对于驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC中PD-L1高表达（如TPS≥50%）患者，ICI单药可有效抗肿瘤，同时避免联合治疗可能的副作用。此外，对于一般情况较差的患者，ICI单药也是相对更为安全的方案。但多数患者PD-L1表达水平较低或阴性，ICI联合化疗是目前应用最多的一线治疗方案，化疗也可增效免疫治疗。ASTRUM-002研究就充分证实了这类方案的显著生存获益和良好安全性。同时应注重用药期间的定期随访。免疫治疗联合放疗可协同增效，但需关注肺损伤相关不良事件，治疗前充分评估患者耐受性及安全性风险，并个体化制定放疗方案。抗血管生成治疗可改善肿瘤微环境，增强患者对免疫治疗的应答，尤其对于肿瘤血管生成活跃的患者，免疫治疗联合抗血管生成治疗是一个有益的选择，但同样不能忽视安全性管理。

综上所述，真实世界实践中，无论免疫治疗单药还是不同的联合方案，都要全面考量患者一般情况、肿瘤特征等内在因素，以及药物的可及性和经济性等外在因素，力争为每一例患者个体化选择相对最佳的治疗方案，实现风险与获益之间的最佳平衡。

专家介绍

潘跃银教授

中国科学技术大学附属第一医院主任医师，二级教授，博士生导师

江淮名医享受国务院特殊津贴

安徽省肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科建设负责人

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

药物临床研究机构执行主任

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

CSCO转化医学专委会副主任委员

CSCO心脏安全专委会副主任委员

CSCO肺癌专家委员会常委

中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委

国家卫健委药物监测委员会委员

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长。

安徽临床肿瘤学会理事长

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

安徽省抗癌协会副理事长

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

《中华肿瘤杂志》等杂志编委

获安徽省科技进步奖一等奖

周建英教授

浙江大学博士生导师，二级教授

浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任

浙江大学附属一院终身教授

中华医学会呼吸病分会全国常委

中国医师协会呼吸医师分会第三，四，五届常委

中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会名誉会长

浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员

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