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尿激酶、阿替普酶与替奈普酶,你真的了解吗?

2022-09-27作者:论坛报沐雨经验
非原创

作者:南京大学神经病学研究所 刘锐


第一代溶栓药

以链激酶(SK)和尿激酶(UK)为代表,这一类溶栓药物能够有效溶栓,但是却没有纤维蛋白特异性,而且链激酶具有免疫原性,容易引起药物抗性、发热和变态反应

尿激酶



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尿激酶于1951年被Wiuiams发现,是由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶,由两条多肽链组成,对纤维蛋白原为非选择性,可直接激活纤溶酶原使之转化为纤溶酶,使得纤维蛋白凝块、纤维蛋白原及前凝血因子V和降解,并分解与凝血有关的纤维蛋白堆积物而发挥其作用,可渗入新鲜血栓内激活附着在纤维蛋白网上的纤维酶原,促使新鲜血栓的溶解,对已机化得陈旧血栓无效。


半衰期为16分钟。


注意:较大剂量可出现不同程度的出血。

因此以特异性纤溶酶原为重点的第二代溶栓药物应运而生。

第二代溶栓药

以重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA,阿替普酶)为代表。


此类药物常与抗凝药物联用,溶栓能力较第一代溶栓药物进一步提高,且对纤维蛋白特异性高,因而全身性纤溶反应低,可以避免引起循环纤维蛋白原和纤溶酶原耗竭的全身溶栓状态,降低全身出血风险的发生,但是这类药物治疗心肌梗死所需的剂量较大,又可引起循环纤维蛋白及纤溶酶原的轻度或中度减少,且给药方式过于复杂。

尿激酶原



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尿激酶原是由411个氨基酸残基组成的单链多肽。


作用机制:

识别血栓:被血栓表面的纤溶酶、激肽释放酶激活,部分变成双链UK,后者激活结合在血栓表面的纤溶酶原变成纤溶酶,使血栓纤维蛋白部分溶解。


溶栓:

从Y/E片段上由尿激酶原激活产生的纤溶酶将血块附近的尿激酶原转化为UK,UK是非专一性激活因子,可大量激活血块上所有结合纤溶酶原(不分D结构域或Y/E片段)以及周围游离的纤溶酶原,从而致使血块的迅速降解。通过血液中蛋白水解酶抑制剂的作用,将UK与纤溶酶的作用限于血块附近,从而使得尿激酶原诱导的溶栓作用是血栓专一性。


尿激酶原是尿激酶的前体,进入血液后无活性,识别血栓表面Y/E后片段,经激肽酶作用被激活,转变为尿激酶,进而发挥溶栓作用。


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尿激酶原在国外早就开始研究 ,临床试验的报告也很多 ,特别要提出的如Michels 等与UK比较的疗效 ;Bar等与tPA疗效的比较 ,以及Tebbe等与sK疗效的比较等,他们都采用了多中心试验,病例数在500例~3000例左右。试验的结果都证明尿激酶原的冠脉开通率在70%以上,都不低于对照药 。后来Betriu 131对6000多病例进行了归纳总结,对尿激酶原良好的疗效作了肯定 ,但为什么一直在国外未被批准上市呢? 除其他原因外,该药在治疗中未表现出它应有的特异性 ,即在保护纤溶系统,减少出血,特别是在减少颅内出血方面与对照药未见差别,或稍高于对照药,是其主要原因。 


因此,国外的尿激酶原并无上市!!!

阿替普酶



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为人体内生理性纤溶酶原激活剂,主要由血管内皮细胞合成并释放入血液循环。


现已用基因工程方法大量生产人工重组t-PA。

由527个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶。


作用机制:

rt-PA是血管内皮细胞等组织合成的丝氨酸蛋白酶,它在没有纤维蛋白存在的条件下,对纤溶酶的激活作用很弱,而对纤维蛋白亲和力高,纤维蛋白和rt-PA及纤溶酶原结合成为三体复合物,它仅激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原,使其转变为纤溶酶而对血液循环中的纤溶酶原无激活作用,故其安全性较UK、SK高。


而第三代溶栓药物则在原有基础上更注重安全、有效、与更为简便的给药操作。


第三代溶栓药

主要有替奈普酶和瑞替普酶等,其共同特点是能够快速溶栓、开通堵塞的冠状动脉、恢复血液循环而半衰期较上一代溶栓药物有所延长。

并不再需要静脉推注+静脉滴注的方式,尤其是替奈普酶仅需单次静脉注射。

瑞替普酶



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比rt—PA对ADP-凝血酶诱导的血小板聚集及Glib/Ilia有更强的表达,从而可能在一定程度上减弱其溶栓效能。


在纤维蛋白的脱落过程中,瑞替普酶和丙转氨酶在其作为纤溶酶原激活剂的活性上没有区别,也不因其受到纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的抑制而有不同。


图片


因为在国内尿激酶使用还是最广泛的,故我们选取了一些瑞替普酶与尿激酶比较小样本的临床观察。与第一代溶栓药尿激酶相比,瑞替普酶的优势更为明显,无论是30、60、90还是120分钟临床判断的开通率,都明显由于尿激酶。2009年溶栓共识中列出的第一代溶栓药的开通率仅为50%左右,第三代溶栓药瑞替普酶>80%,该试验也进一步验证了这个观点。


替奈普酶



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替奈普酶是阿替普酶的三倍体变异,分子中的T、N、K三个位点的改变,是替奈普酶的半衰期延长,增强了PAI-1的耐受性以及对纤维蛋白的特异性,显示出对血凝块有更大的亲和力,血管再通更为迅速,对较旧的血栓溶解更强


90 min的TIMI 2~3级血管开通率为82.28%,TIMI3级的血流率为65.59%,均优于阿替普酶


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而国际上替奈普酶自研发到上市以来,相关研究从未间断,其有效性、安全性以及便利性都不断得到证实。


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2017年发表在柳叶刀的荟萃分析,分析了40项研究涉及12万多的病例,并包含注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂的Ⅱ期临床研究;


结果显示:TNK+肠外抗凝,是全因死亡率最低,大出血风险最低的溶栓体系。


来源:第67病区


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