呋喹替尼是抗肿瘤治疗主流领域首个从发现、研发到无附加条件获批均在中国完成的国家1.1类创新药物。围绕这一原研创新药物，《和致远破浪行》系列访谈节目，将为大家分享其在全球的诊疗实践过程和变革诊疗格局的背后故事，以及它将如何立足中国，放眼全球，以和致远，踏浪前行。

凭借在海外人群中成功复刻FRESCO研究^[1]结果的FRESCO-2研究^[2]，呋喹替尼的上市申请在今年相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）双双受理，FRESCO-2Ⅲ期临床研究结果也全文见刊于国际顶级期刊《柳叶刀》（《The Lancet》）^[3]。以此为契机，消化道肿瘤访谈录《和致远破浪行》第一期节目特别邀请到来自中国药科大学南京天印山医院院长秦叔逵教授，回顾呋喹替尼从诞生到申请出海的精彩点滴，分享临床研究数据、畅谈临床用药的切实感受。本篇文章特此整理，以飨读者。

星火燎原，自主创新原研药呋喹替尼高歌猛进

在今年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，呋喹替尼以3篇poster、10篇摘要的结果收获业界关注。呋喹替尼早在2017年ASCO凭借FRESCO研究惊艳亮相，成为我国晚期结直肠癌三线标准治疗方案之一，从立项到产品获批上市历经12载的研发历程。秦叔逵教授分享道：“我与和黄医药相识许久，早年我曾经到上海浦东和黄医药研发总部，了解和黄医药开发的一系列新产品包括呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼等。多年来和黄医药自身发展壮大的同时，也致力于开发好产品，包括呋喹替尼、索凡替尼的上市，我们也参与了相关临床研究。

呋喹替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有良好的药理、药效特性，多靶点结构上也有许多优势。同济大学附属东方医院李进教授参与了国内Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验全过程，在Ⅰ期研究开展后，我应和黄医药和李进教授邀请共同担任研究者（PI）。FRESCO全国多中心研究结果充分证明了呋喹替尼对于晚期结直肠癌二线以上患者具有良好的生存获益，相较于安慰剂，呋喹替尼显著提高了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并达到所有预设研究终点^[2]。2017年ASCO上，FRESCO研究进行了口头报告，2018年6月全文发表于国际医学界公认的‘四大’顶尖医学期刊之一《美国医学会杂志》（《JAMA》）^[1]，也是第一篇全文发表在《JAMA》上的中国抗肿瘤创新药临床研究，引起国内外学术界的高度关注。

2018年呋喹替尼获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于晚期结直肠癌二线以上的治疗，进一步为我们临床医生提供了治疗手段。临床用药过程中积累了大量经验，也为这一药物走向全球、开展国际多中心临床研究奠定了良好基础。之后呋喹替尼在中国临床肿瘤学会和国家卫生健康委员会颁发的结直肠癌诊疗的相关指南^[4,5]中获得推荐，在临床中广泛使用并取得了良好效果^[6,7]。”

步履不停，呋喹替尼扬帆出海

FRESCO-2研究在去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会进行了口头报告，今年6月15日在《柳叶刀》上进行了全文发表。秦叔逵教授表示：“国内虽然开展了FRESCOⅢ期研究，但走向国际市场，面对不同的患者群体以及临床实践差异，和黄医药在与美国FDA、欧洲EMA等主要监管机构进行沟通后，与国际专家合作开展了全球多中心研究FRESCO-2研究。FRESCO-2研究很大程度上借鉴了FRESCO研究设计，根据各个国家具体临床实践情况进行调整。2022年9月，ESMO大会上公布了FRESCO-2研究结果，呈现了与FRESCO研究高度的一致性，呋喹替尼较安慰剂显著延长OS和PFS。FRESCO-2研究的成功进一步验证了FRESCO研究结果，也说明在我国临床专家的带领和共同努力下，中国在肿瘤领域临床研究开发的标准与水平不断提高。”

基于包括FRESCO及FRESCO-2在内的大量研究结果，今年5月26日，美国FDA已受理呋喹替尼的新药上市申请，并予以优先审评；6月15日，呋喹替尼上市许可申请也获得欧洲EMA受理。秦叔逵教授强调：“FRESCO-2研究使得呋喹替尼走向世界，期待在不久的将来能够在国外上市，造福全球的结直肠癌患者。结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，晚期治疗效果有限，近年来药物治疗进展缓慢。同时，FRESCO与FRESCO-2研究探索了呋喹替尼单药治疗疗效，目前提倡联合治疗的背景下，未来还有很大值得探索的空间。”

新药出海之路上困难重重，诸多制药企业面临各种挑战，谈到新药出海的看法，秦叔逵教授认为：“新药出海是一个富有挑战性的问题，目前实体瘤领域还没有原研创新药成功出海，血液肿瘤领域也仅有百济神州泽布替尼和传奇生物CART出海成功。其中原因是多方面的，一是我国过去以仿制药为主，逐步到仿创结合，直至今天才真正以创新药为主导。本土制药企业不断壮大、研发水平逐步提高存在一个发展过程；二是中国地大物博、人口众多，国内市场和需求庞大，如果制药企业没有发展到一定程度，没有全球视角和愿望，也没有精力或水平‘出海’；三是本土制药企业需要具备一定实力，药物本身需要有其差异化优势，与常规药物相比具有更优的疗效、安全性和耐受性，或可实现新药出海；最后本土制药企业需要与肿瘤学界的国内外专家保持紧密合作，从国内专家参与国际临床试验到主导国际临床试验转变，同时改变国外专家对于中国本土制药企业的看法。

近年来随着国家卫生事业的蓬勃发展，也为呋喹替尼出海奠定了一定基础。一方面，和黄医药是本土创新生物医药企业，具有良好的全球战略和思维。另一方面，FRESCO中国Ⅲ期研究也为后续FRESCO-2全球Ⅲ期研究奠定了良好基础。FRESCO-2研究从2020年开始入组，虽然正值全球疫情肆虐的特殊时期，但面对巨大未被满足的临床需求，在研究团队、申办方、临床研究者各个团队精诚合作下，在短短15个月的时间内较原定计划更早地完成了全球范围内近700名患者入组，并最终取得了令人鼓舞的结果。FRESCO-2不仅是一项研究结果的成功，更为国内其他本土制药企业及和黄医药后续产品进一步走向国际提供借鉴经验和奠定良好基础。”

福惠全球，呋喹替尼多种探索方向未来可期

呋喹替尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、2及3的抑制剂，秦叔逵教授认为：“呋喹替尼通过FRESCO、FRESCO-2两项Ⅲ期研究及上市后的真实世界研究等大量临床试验数据，已经充分证明了其对于晚期结直肠癌中的疗效和安全性。在抗肿瘤的治疗过程中，我们提倡联合治疗、多学科协作，以及多种治疗方法、多种治疗药物的有计划、合理的综合治疗。因为肿瘤的发生发展是多阶段、多基因参与的过程，仅靠一种药物难以解决所有问题。因此，联合治疗是一大用药探索趋势，目的在于提高疗效、分散毒性、延缓耐药，进一步提高疗效和安全性。

晚期肿瘤的药物治疗主要是化疗和靶向治疗，近年来，新兴的免疫检查点抑制剂取得了很大的进步，包括PD-1/PD-L1单抗、CTLA4单抗等，呋喹替尼也在联合治疗中进行积极探索。李进教授牵头的一项呋喹替尼联合信迪利单抗的Ⅰb/Ⅱ期研究，相关数据已在《欧洲癌症杂志》^[8]上发表，同时在国内外大会中进行了口头报告，初步展现了不错的数据，后续也将探索这一联合治疗方案的优势获益人群。李进教授与其他专家学者进行相关研究探索给我们很多启发，相信呋喹替尼在未来结直肠癌及其他肿瘤的治疗中与传统手术、放疗、化疗及新兴治疗如免疫治疗等进行联合探索，将走出一条新的道路，我也希望能够积极参与其中。”

总结

最后，秦叔逵教授对于以呋喹替尼为代表的原研创新药出海送上了祝福与寄语：“预祝呋喹替尼能够在海外上市，特别希望看到美国FDA和欧洲EMA的上市申请可以早日获批，造福全球晚期结直肠癌患者。另外除结直肠癌，期待呋喹替尼在胃癌及其他肿瘤进行相关探索结果，包括联合治疗模式的探索中取得良好结果。也预祝其顺利和成功‘出海’！”

呋喹替尼从小小的一方实验室，到今天FDA和EMA均受理其上市申请，即使在今天新药出海之路道阻且艰，阻力重重的大环境下，我国自主创新药出海仍初心如磐，行则将至。相信长风破浪会有时，在国家政策支持、业内专家学者努力，以及包括和黄医药在内的本土原研创新企业的不懈推动下，中国制药企业和研究者终将为谋求全人类的健康做出积极贡献！

专家简介

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院

中国药科大学附属南京天印山医院院长，主任医师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
南京医科大学和南京中医药大学特聘教授，博士生导师
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会诊专家
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
上海证券交易所科技创新咨询委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务

参考文献

[1]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[2]Dasari NA, et al. LBA25 – FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2022 Sep;33(suppl_7): S808-S869.

[3]Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R,et al. FRESCO-2 Study Investigators. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53.

[4]《CSCO结直肠癌诊疗指南2023》

[5]《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》

[6]Jun Zhang, Hong-Mei Zhang, Ying-Cheng Lin,et al. Quality of life, effectiveness, and compliance of fruquintinib in the treatment of metastatic colorectal cancer: Results from a prospective real-world study. 2023ASCO. Abstract #e15557.

[7]Jin Li, Zhi-Qiang Wang, Haijun Zhong,,et al. A phase IV study to evaluate the safety of fruquintinib in Chinese real-world clinical practice.2023ASCO. Abstract #e15568.

[8]Ye Guo, Weijie Zhang, Jieer Ying,et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: the dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases, European Journal of Cancer

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